اسیدهای چرب امگا‏3‎ (omega 3) از خانوادۀ اسیدهای چرب غیراشباع مرکب (polyunsaturated fatty acids: PUFAs) هستند. سه‎ نوع اسید چرب امگا‏3 وجود دارد که در سوخت‏وساز بدن نقس اساسی ایفا می‎کنند: آلفاـ‏لینولنیک اسید (alpha-linolenic acid: ALA; 20:3) تنها اسید چرب ضروری که بدن قادر‎‎ به سنتز آن نیست؛ ایکوزاپنتانوئیک اسید (eicosapentaenoic acid: EPA; 20:5) و دکوزاهگزانوئیک اسید (docosahexaenoic acid: DHA; 22:6) که هر ‎دو اسید چرب با زنجیرۀ طولانی محسوب می‏شوند و بدن می‏تواند از آلفاـ‏لینولنیک اسید به‏عنوان نقطۀ شروعی برای سنتز آن‏ها استفاده کند‎(4-1)‏؛ هرچند تحقیقات نشان می‎دهد که میزان تبدیل آلفاـ‏لینولنیک اسید به EPA و DHA کم است و این دو ماده که نقش اساسی در فرایند زیستی بازی می‏کنند، باید از طریق رژیم غذایی دریافت شوند(5و6).

برهم‏کنش اسید‎های چرب امگا3 و امگا6، اثرات زیستی آنها را تعیین می‏کند و این برهم‏کنش به‏شدت بر عملکرد‏های مختلف تأثیرگذار است(‏7)‏. نقش‏هایی همچون شکل‎دهی ایکوسانوئید (‎مولکول‎های سیگنالینگ به‎عنوان پیغام‏بر در CNS)، لیپوکسین (‎ضد التهاب)، تشکیل تکه‎های لیپیدی (‏مؤثر در سیگنالینگ سلولی) و فعال‏کنندۀ عوامل رونویسی اسید دئوکسی ریبونوکلئیک Deoxyribonucleic acid: DNA)) تنها گوشه‏ای از تأثیرات این مواد در بدن است. همچنین مطالعاتی به نقش منحصر‏به‏فرد اسیدهای چرب در رشد سیستم عصبی و انتقال نورونی اشاره می‏کنند‎(10-8)‏. اسید‏های چرب امگا‏3، به‎ویژه DHA نقش بسیار مهمی در تکامل مغز و سیستم عصبی (40‏درصد PUFAs در مغز)‎، شبکیه (60‎ درصد PUFAs در شبکیه) و غشای پلاسمایی نورون‏ها (50‎ درصد وزن غشای پلاسمایی) ایفا می‎کنند. ‎DHA تنظیم‏کنندۀ انتقال با واسطۀ حامل (carrier-mediated) تورین، گلایسین و کولین است و عملکرد كانال پتاسيم یک‎سو‎ساز تأخیری را منظم می‏کند‏(‎11و12) و نیز در تنظیم بیان ژن‎(13) و میلینه‏سازی اعصاب که در سیستم شنوایی هم نقش دارند‎ دارای نقش اساسی است(14). امروزه، به دلیل تغییر رژیم غذایی متداول در جهان و کمبود مصرف اسید‏های چرب امگا3 نسبت به امگا6، شیوع بیماری‏های گوناگون با اثرگذاری بر سیستم‎های گوناگون بدن افزایش پیدا کرده‎ است و این باعث توجه ‎به اصلاح روند رژیم غذایی و توجه ‏‎به نقش امگا‏3 و در نتیجه برقراری تعادل بین امگا‏3 و امگا‎6 شده ‏است‏(15). این نقش در حیطه‎های تولد و رشد جنین و نوزاد، مغز و سیستم اعصاب، گسترۀ شناختی‏ـ‏عصبی، بینایی، ترکیبات لیپیدی ارگان‎های مختلف، شنوایی و چندین حیطۀ دیگر مورد توجه و بررسی قرار‎ گرفته ‎است. مطالعۀ حاضر با هدف بررسی نتایج پژوهش‎های انجام شده دربارۀ امگا‏3 در حیطه‎های رشدی و عصبی صورت گرفت و در آن، اثر امگا 3 بر حوزۀ شنوایی مرور و جمع‏بندی شد‏.

روش بررسی

در این مطالعه مقالاتی که از سال 1970 تا 2013 دربارۀ امگا‏3 و شنوایی منتشر شده‏ است بررسی شد. مقالات با کلید واژه‏های omega3 ‏و ‏auditory به‏صورت ترکیبی از بانک‏های اطلاعاتی Medline، Google Scholar، PubMed، Cochrane Library و SID استخراج و پس از بررسی و مرتبط بودن با موضوع در این مقاله استفاده شد.

تولد و رشد

این واقعیت که مصرف امگا‏3 (اسید چرب اشباع‎نشده با زنجیرۀ بلند) عامل مهمی در دوران بارداری به‏شمار می‏آید، تعجب‎آور نیست. این ماده به‏میزان فراوانی در بافت‏های جنین در دورۀ دوم بارداری تجمع پیدا می‏کند(16)‏. از آنجایی‎که سلول‏های پستانداران فاقد آنزیم‏های غیر اشباع‏کننده delta12 و delta15 هستند، به رژیم غذایی حاوی امگا‏3 و 6 غیراشباع نیاز دارند. هرچند زنان در سن باروری توانایی بالاتری برای تبدیل DHA و EPA نسبت ‏به مردان دارند(17)، با این‏حال به‏دلیل میزان تبدیل پایین این مواد، آن‏ها نیز مجبور ‏به مصرف مکمل‏های غذایی هستند(18). میانگین رژیم غذایی حاوی امگا‏3 در دوران بارداری در جهان از 9 درصد تا 89‏ درصد از انرژی است‏(19). در مطالعات زیادی، از‎ جمله در پژوهش Halldorsson و همکاران (2007)، ارتباط میان مصرف ماهی در دوران بارداری و رشد جنین بررسی شده است که در آنها موارد فراوانی از وزن پایین نوزادان در زنانی که مصرف بیش‎از 60‎ گرم ماهی در روز داشتند دیده ‎شد(20)؛ هرچند بعضی از محققان معتقدند که اثرات دیده شده بر رشد جنین ممکن است به‏دلیل آلودگی ماهی با آلاینده‏ها باشد(21). بررسی مطالعات انجام شده نشان می‏دهد استفاده از مقادیر مناسب رژیم غذایی حاوی امگا‏3 نقش مهمی در رشد و تکامل بازی می‏کند، به‏طوری که مصرف کمتر یا بیشتر از حد آن آثار جبران ناپذیری بر تکامل دارد. تحقیقات نشان‏دهندۀ آن‎است که مصرف امگا‏3 در دوران بارداری موجب طولانی‎شدن دورۀ بارداری و افزایش وزن نوزادان در هنگام تولد می‏شود و بروز و شدت تولد‎های زودرس، وزن و دور سر کمتر در هنگام تولد را کاهش می‎دهد(26-22)‏. این تأثیرات به‏ویژه از سه ماهۀ آخر بارداری تا دو سالگی بعد‎از تولد نوزاد با رویارویی کودک با تحریکات محیطی و به‎ویژه در مغز ادامه دارد(6‏و27)‏. بنابراین دوز‏های بالاتر اسید چرب امگا‏3 برای زنان باردار و مراقبت از نوزادان برای سلامتی رشدی نوزادان زودرس، و کم‏وزن به هنگام تولد و حتی نوزادان طبیعی توصیه می‎شود(23،‏28‏و29).

با وجود فواید مصرف امگا‏3، فزونی مصرف آن نیز آثار مخربی به‎دنبال دارد و ممکن است حتی مخرب‎تر از کمبود مصرف آن باشد. شواهدی وجود دارد که رژیم غذایی غنی از امگا‏3 می‏تواند برای جنین و نوزاد مضر باشد. نتایج تعدادی از مطالعات انسانی کاهش طول بارداری، عقب‏ماندگی جنین‏(34-30) کاهش شاخص تودۀ بدن‎(35)‏، کاهش اندازۀ جمجمه و افزایش مرگ و میر نوزادان‏(26)‎، کاهش دور سر(36)‎، کاهش رشد بدن‎(36و37) ‏و سطح اسید آراشیدونیک (Arachidonic acid: AA; 20:4) را نشان می‏دهد‏(37و38)‏. مطالعات حیوانی نیز تأیید‎کنندۀ آن‎ است‏ که مکمل‏های غذایی با مقادیر بالایی از امگا‏3 یا نسبت امگا‏3 به امگا6 بالا در دوران بارداری و یا بعد از زایمان ممکن است ‎به کاهش وزن هنگام تولد، اختلال رشد پس‎ از تولد، افزایش مرگ و میر قبل و بعد از تولد، کاهش اندازۀ مغز، کاهش سطح AA، ساختار/عملکرد غیرطبیعی مغز منجر شود(47-39)‎. با این وجود، به‏دلیل اثرات فیزیولوژیک امگا‏3 برای سلامت مادران باردار و نوزادان استفاده ‎از آن توصیه می‌شود(48). امروزه به دلیل اثرات امگا3، حتی در پی ارائۀ مقادیر بالای آن با استفاده از مدل‎های تراژنی (ترانس‏ژنیک)، و مستقل ‎از رژیم غذایی مادر هستند(49). براساس پژوهش‎های انجام شده، مقدار مناسب اسید چرب DHA، به‌عنوان مهم‎ترین مکمل از خانوادۀ امگا3 برای زنان باردار، حداقل 200 میلی‎گرم در روز است(50).

سیستم عصبی و مغز

DHA نقش مهمی در سیستم عصبی دارد، به‎طوری‏که تغییرات آن آثار مهمی، به‏ویژه بر مغز و شبکیه، می‏گذارد و ‎به تغییرات عصبی در آن‏ها منجر می‎شود. این تغییرات علاوه بر اثر‎گذاری بر بینایی و مغز، آسیب‎هایی را نیز به حس بویایی وارد می‏کند(6). به‎علاوه، کاهش عملکرد یادگیری، حافظۀ فضایی و متأثر ‎شدن شناخت تنها تعدادی ‎از این تأثیرات در مطالعات حیوانی است(8). DHA به‏عنوان یک مولکول فعال شناخته می‏شود و نقش آن به‎مثابۀ فسفولیپید‎ها در تنظیم سیگنالینگ G پروتئین، مشخص شده‌ است‏(51). در سطح زیستی سلول، DHA در مدل مرگ سلولی با اثرگذاری در افزایش فسفاتیدیل‏سرین (phosphatidylserine: PS) نقش محافظتی دارد. بدین ترتیب کمبود DHA نیز منجر‎ به کاهش PS می‎شود و به‎دلیل همین اثر، DHA نقش مهمی در تنظیم سیگنالینگ سلولی‎، انتقال‎دهنده‎های عصبی‏، تکثیر سلولی(51)‏، حفاظت در برابر استرس اکسیداتیو و تکامل سیستم عصبی را بر عهده دارد‏(52)‏. این عملکرد وابسته‏ به نقش DHA درون غشای عصبی آبگریز است‏(52).‏

DHA مقدار قابل توجهی از حجم مغز را شکل می‏دهد و اهمیت زیادی در رشد مغز دارد. نورون‏ها در سیستم عصبی دائم در‎حال ساخت اتصالات دندریتی و آکسونی به‎همراه غشای سلولی هستند. غشای در‎حال رشد نسبتاً مایع بوده و DHA مهم‎ترین عنصر در مایع‏سازی غشایی است. حتی سیناپس‎هایی که واحد عملکردی اولیۀ مسیرهای مغزی را شکل‎ می‏دهند، از غشاهایی ساخته‌ شده‏اند که به‎میزان زیادی غنی از DHA هستند. شبکیه، که عملاً انشعابی از مغز است، از سلول‎های مخروطی و استوانه‎ای ساخته‏ شده ‏است که بیشترین غشا‎های مایع را در سلول‎های بدن شامل می‎شود و نقش DHA در آن بارز است(53). در حقیقت DHA در کنار AA عمدتاً در مغز یافت می‎شود و به‎نظر می‎رسد برای رشد مغز ضروری باشد(54). همچنین اسید‎های چرب امگا‏3 منشأ سوخت‏وساز بدن برای رشد و نمو مغز محسوب می‎شوند. نسبت بالای DHA در مغز به‏عنوان اتانول‏آمین‎فسفوگلیسرید (ethanolamine phosphoglycerides: EPG)‎، اتانول‎آمین‎پلاسمولوژن (ethanolamine plasmologen) و فسفاتیدیل‎اتانول‎آمین (phosphatidylethanolamine: PE) و PS و شرکت بالای 35 درصدی از اسید‎های چرب در غشاهای پلاسمایی سیناپسی، به‎عنوان ویژگی بارز پستانداران، بدون در نظر گرفتن غلظت پایین DHA در پلاسما و چربی‎های کبدی است(52). پژوهش‎های زیادی دربارۀ تکامل عصبی، جبران ترکیبات لیپیدی و تأثیرگذاری مقادیر مناسب امگا‏3 بر رشد مغز صورت‎ پذیرفته ‎است، از‎جمله‎ مطالعۀ ‎McCann و Ames (2005) دربارۀ اهمیت و اثر DHA به‎عنوان اسید چرب اشباع‎نشده با زنجیرۀ بلند برای رشد هنجار مغز، نشان‎دهندۀ مصرف ناچیز ماهی و غذاهای دریایی در دوران بارداری است که منجر‎ به کاهش بهره هوشی (IQ) و اختلال رشد سیستم عصبی می‎شود و حتی از آن به‎عنوان عامل مؤثری در بروز اسکیزوفرنی در دوران بزرگسالی یاد می‎کنند(27). نقص یادگیری‎، کاهش وزن مغز، تغییر ترکیبات اسید چرب اعصاب‎(58-55)، تأثیر بر خواب‎(59)، اختلالات حافظه با تأثیر بر دانسیتۀ گیرنده‎های هیپوکامپ و متابولیسم انتقال‏دهنده‏های عصبی(60)، کاهش مهارت‎های کلامی(61و62)، تأثیر بر رفتار از‎ طریق کاهش سطح سروتونین در دورۀ بحرانی نمو عصبی و در ‏نهایت رشد نامناسب و ناکافی سیستم‏های انتقال‏دهندۀ عصبی‎، محدودیت تنظیم سیستم لیمبیک توسط قشر پیشانی و عدم کنترل رفتاری از آسیب‎های ناشی ‎از نقص یا سوء مصرف امگا‏3 است(63).

پژوهش‎های انجام‎شده نشان‎ می‎دهد رژیم‎های غذایی با مقادیر متفاوت امگا‏3 و امگا‎6 ممکن است با ایجاد تغییر در گلیال‏اسید یک پروتئین و پروتئین‎های پایه‎ای میلین به‎عنوان تابعی‎ از مقادیر این اسیدهای چرب باعث تغییرات بافتی مغزی شود. نتایج تحقیقات نشان‎ می‎دهد که فزونی مصرف مقادیر امگا‏3 با نسبت پایین امگا‎6 به امگا‎3 در حدود یک‎ به ‎یک تا دو در طول دوران بارداری و شیردهی مادر ممکن‎ است بر رشد مغزی نوزاد مؤثر‎ باشد(64)‎. در مطالعات حیوانی، مصرف امگا‏3 و به‎ویژه DHA در قالب مکمل‎های غذایی در دوران بارداری و شیرخوارگی(65)‎ و نیز برای جبران نقص وارده پس از تولد(66) حتی ‎در نسل‎های بعدی نوزادان متولد‎شده از مادران با نقص امگا‏3 مورد توجه قرار ‎گرفته ‎است(67)‎. نتایج نشان‎دهندۀ وجود نقص در نسل‎های بعدی و جبران سطح DHA با استفاده ‎از مکمل‎های امگا‏3 در مغز و سرم خون بود‎(66و67). با وجود این، اشاره می‎شود که زمان استفاده‎ از رژیم‎های غذایی امگا‏3 به‎عنوان مداخله، ارتباط مستقیمی با جبران نقص عصبی وارده دارد؛ به‎طوری‎که مصرف این مکمل‎ها از زمان لقاح می‎تواند اثرات نقص به وجود ‎آمده را در نسل دوم جبران کند، درحالی‎که مصرف آن تنها در اواخر دوران حاملگی شکاف بزرگی را در تکامل به ‎وجود خواهد ‎آورد(67). پژوهش‎های حیوانی انجام‎شده توسط Kimura و همکاران (2005 و 2011) برای جبران نقص و بهبود سطح DHA بافتی در دوران شیرخوارگی نیز نشان‎دهندۀ موفقیت در جبران نقص عصبی وارد‎ شده ‎است(68-65). مطالعات انسانی انجام ‎شده نیز مؤید نتایج به‏دست‎‎آمده از پژوهش‎های حیوانی است. از‌ جمله، پژوهشی که توسط Voigt و همکاران (2002) با عنوان بررسی ارتباط بین وضعیت اسید‎های چرب اشباع‎نشده با زنجیرۀ بلند در دوران نوزادی و تکامل عصبی آن‎ها در یک‎سالگی پس‎از تولد به‎منظور تعیین تأثیر مصرف چهار میزان متفاوت آلفاـ‏‌لینولئیک اسید (14/0، 7/1 و 2/3 درصد از کل اسیدهای چرب) بر تکامل عصبی با 3 ابزار سنجش Bayley برای رشد نوزادان انجام‏ شد و نتایج نشان‎دهندۀ ارتباط معنی‎دار بین متغیر‎های مورد پژوهش و مؤید آن بود ‎که میزان اسید‏های چرب امگا‏3 می‎تواند در تکامل عصبی در سن یک‎سالگی نوزاد مؤثر باشد(69). مصرف DHA بر رشد نوزادان نارس نیز اثر‎گذار است. با این‎وجود، تعیین تأثیرات DHA تخمین زده شده روی رشد عصبی نوزادان نارس در 18‎ماهگی با استفاده از Bayley Mental Development Index: MDI)) نشان می‏دهد دوز یک درصد از DHA نسبت به کل اسیدهای چرب، امتیاز MDI را در نوزادان نارسی که زودتر از 33 هفتگی به دنیا آمده‏اند را افزایش نمی‏دهد(70). با وجود آنکه دوزهای مناسب امگا3 اثر ترمیمی بر غشاهای سلولی، سیستم ایمنی و رشد جنین دارد، نقص مصرف و افزایش بی‎رویۀ امگا3 و به‎ویژه DHA ممکن است بر مکانیسم‎های مذکور اثر منفی گذارد. برای مثال، مطالعات محققان بیانگر آن‎ است‎ که مغز در اثر مصرف بی‎رویۀ این اسید چرب ضروری آسیب‎پذیر می‎شود، چرا که این امر باعث کاهش نسبت امگا‎6 به امگا‎3 می‏شود و آنزیم مخرب دزاتوراز را افزایش می‎دهد و باعث اختلال در فعالیت‎های مغزی می‎شود که قابل جبران نیست(71). اختلالات ناشی از مصرف بالای اسید‎های چرب، چنانچه محدود‎ به یک دورۀ زمانی کوتاه باشد، پس‏از مدتی با مکانیزم‎های جبران مرکزی جبران می‎شوند؛ لیکن در مصرف طولانی‎مدت، اختلالات انعقادی خون و نقص متابولیک بروز می‏کند که مکانیسم‏های جبرانی برای جبران آنها کارایی ندارد(71). بنابراین به‎نظر می‎رسد استفادۀ متعادل و به‏موقع از اسید‎های چرب امگا‏3 و امگا‏6 بدون استفاده ‎از اسیدهای چرب با زنجیرۀ بلند، باعث بلوغ کافی و سریع سیستم عصبی مرکزی می‎شود(72).

مکانیزم‌های تأثیرگذاری بر سیستم عصبی

تفاوت در عملکرد‎های عصبی سیستم‎های بینایی، شنوایی و یادگیری نوزادان و حیوانات با رژیم‍‌های غذایی‌ متفاوت از ‎نظر اسید‎های چرب امگا‏3 گزارش شده ‎است‎. اما اساس عصبی بیوشیمی این تغییرات نامشخص است. در مطالعۀ de la Presa Owens و Innis (2000) اثرات رژیم غذایی امگا‏3 و امگا‎6 با مقادیر کافی و ناکافی امگا‏3 بر انتقال‎دهنده‎های عصبی در مناطق مختلف مغز در سطح حیوانی بررسی ‎شد. مقادیر امگا‏3 و امگا‎6 در رژیم غذایی اثرات معنی‎داری بر میزان دوپامین قشر پیشانی، 3,4 دهیدروکسی فنیل‏استیک اسید (3,4-dihydroxyphenylacetic acid)، هومووانیلیک اسید homovanillic acid))، سروتونین‎، 5ـ هیدروکسی ایندولاستیک اسید (5-hydroxyindolacetic acid)‎، سروتونین برجستگی تحتانی (inferior colliculus: IC) و جسم مخطط (striatum) داشت که منجر ‎به غلظت کم‎تر آن‎ها در حیوانات با رژیم غذایی ناکافی امگا‏3 شده‎ بود. استفاده ‎از DHA و AA در رژیم غذایی ناکافی امگا‏3 و امگا‎6 منجر‎ به افزایش غلظت تمامی منوآمین‎ها در قشر پیشانی، سروتونین جسم مخطط و برجستگی تحتانی می‎شود. استفاده‎ از DHA و AA در رژیم غذایی، موجب افزایش دوپامین و 5ـ هیدروکسی‏ایندولاستیک اسید در برجستگی تحتانی و فوقانی‎، نواحی وابسته‎ به پردازش و ادغام اطلاعات بینایی و شنوایی می‎شود. این مطالعه نشان ‎می‎دهد که تغییرات عملکردی بین حیوانات و نوزادانی‎ که ‎از رژیم غذایی متفاوت ‎از نظر اسید چرب امگا‏3 ‎استفاده می‎کنند، وجود دارد. همچنین امگا‏3 متابولیسم انتقال‏دهنده‎های عصبی را نیز تغییر می‌دهد(60).

سیستم شنوایی

همان‏طو‎ر که در قسمت‎های قبل عنوان‎ شد مصرف امگا‏3 و به‎ویژه DHA می‎تواند موجب افزایش امتیازها در آزمون‎های رشد و نمو عصبی شود که نشان‎دهندۀ دخالت این اسید چرب در مکانیزم مذکور است. مطالعات بی‏شماری اثرگذاری این عامل بر رشد سیستم عصبی را در قالب بررسی تغییرات بافتی اسیدهای چرب مغز، پلاسما و گلبول‎های قرمز، پتانسیل‎های برانگیختۀ بینایی و همچنین پتانسیل‎های برانگیختۀ شنوایی مورد بررسی قرار دادند(73). پتانسیل‎های برانگیختۀ شنوایی ساقۀ مغز (Auditory Brainstem Response: ABR) شامل پتانسیل‎های کوچکی است که از ساختار‎های شنوایی ساقۀ مغز نسبت‎ به صدا ایجاد می‎شوند‎ و در میان سایر پاسخ‎های برانگیختۀ شنوایی به‎دلیل اعتبار و ثبات بالا و شباهت بسیار زیاد آن در بین افراد مختلف پاسخ‎های منحصر به فردی محسوب می‎شوند. این ویژگی‎ها موجب کاربرد بالای آزمون پاسخ‎های شنوایی ساقۀ مغز هم در حیطۀ نورواتولوژیک و هم تخمین آستانۀ شنوایی شده‎ است. امواج مشاهده‎ شده در آزمون پاسخ‎های برانگیختۀ شنوایی ساقۀ مغز از سطوح مختلف عصب و ساقۀ مغز نشأت می‎گیرند. ABR در کشف ضایعات ورای حلزونی یعنی آسیب عصب هشتم مغزی و ساختار‎های شنوایی ساقۀ مغز ابزار مفید و حساسی محسوب می‎شود. اساس طبیعی بودن نتایج این آزمون، طبیعی بودن راه‎های شنوایی از عصب تا ساقۀ مغز و به‎بیانی دیگر هنجار بودن تمامی اجزا و مکانیزم‎های درگیر مانند نورون‎ها و ساختار سلولی، سیناپس بین سلول‎های عصبی، انتقال‏دهنده‏های عصبی در مسیر مذکور و یکپارچگی آن‎ها است؛ به طوری که هدف اولیه از انجام ABR به‏عنوان ابزار تشخیصی را بررسی یکپارچگی عملکردی سیستم عصبی شنوایی در این سطوح ذکر می‎کنند(75-73). محققان بر این باورند که ABR ابزار مهمی در اندازه‎گیری حساس مغز و رشد حسی و عملکردی محسوب می‎شود و به‎همین‎دلیل اکثر تحقیقات انجام‎ شده در حیطۀ شنوایی با بهره‎گیری از ABR صورت‎ پذیرفته ‎است(42،76و77). همچنین با توجه ‎به این که زمان انتقال عصبی ساقۀ مغز تخمین اولیه‎ای از درجۀ میلینه‎شدن راه‎های عصبی است و رژیم دارای چربی می‎تواند رشد و توسعه میلین را در دورۀ بعد از شیرخوارگی نشان ‎دهد، ABR به‎عنوان ابزاری برای اندازه‎گیری مناسب‎ میلینه ‎شدن مسیر‎های شنوایی در‎ نظر گرفته می‎شود و می‎توان از آن برای بررسی نقش اسید‌های چرب امگا‏3 در نمو عصبی جنین بهره گرفت(10). دربارۀ این موضوع تحقیقات در دو فاز انسانی و حیوانی صورت‎ پذیرفته ‎است. سرآغاز مطالعات انسانی در بازۀ زمانی مورد بررسی در این حوزه دو مطالعۀ Murata و همکاران (1999) است که در آن گزارش کردند کودکانی که مادران آن‎ها مقادیر زیادی غذاهای دریایی مصرف‎ کرده‎ بودند، افزایش زمان نهفتگی‎های امواج ABR (به‎ویژه زمان نهفتگی قلۀ III) نشان می‏دهند که نشان‎دهندۀ تأخیر در بلوغ عصبی یا نقص دائمی عصبی است؛ هرچند نویسندگان این مقالات در ادامۀ مقالات در حوزه‎های دیگر معتقد بودند نتایج منفی ABR به‎علت ترکیبات آلی جیوه موجود در غذاهای دریایی بوده ‎است. این درحالی‎است که احتمال اثرات مخرب ایجاد ‎شده در نتیجۀ مصرف مقادیر فراوان امگا‏3 در آن‎ها نادیده گرفته ‌شده است(‌78و79). در همین سال Bougle و همکاران (1999) در کنار آزمایش‏های خود با ABR به بررسی بلوغ عصبی نوزادان نارس با سه رژیم غذایی حاوی امگا3 پرداختند و تفاوت معنی‏داری بین پارامتر‏های پتانسیل‎های برانگیخته نیافتند(72). Voigt و همکاران در سال 2002 وضعیت اثرگذاری اسید‎های چرب اشباع‎نشده با زنجیرۀ بلند در دوران نوزادی و همچنین وضعیت عصبی آن‎ نوزادان در یک‎سالگی پس‎ از تولد را با سه ابزار که یکی ‎از آن‎ها شاخص کلینیکی مراحل شنیداری و زبانشناختی (Clinical Adaptive Test/Clinical Linguistic and Auditory Milestone Scale: CAT/CLAMS) بود بررسی کردند که نتایج نشان داد میزان اسید‎های چرب امگا‏3 در طول دوران نوزادی می‎تواند در تکامل عصبی در سن یک‎سالگی نوزاد مؤثر باشد(‎69). Parra-Cabrera و همکاران در سال 2008 مطالعه‎ای را دربارۀ تأثیر مصرف امگا3 توسط مادر بر ABR نوزادان مکزیکی انجام ‎دادند که در آن مصرف اسید‎ آراشیدونیک، به‎عنوان ترکیبی از خانوادۀ امگا‏6، با کاهش زمان نهفتگی امواج ABR همراه بود؛ اما مصرف DHA تأثیر معنی‏داری بر این امواج نداشت‏(80). Gopinath و همکاران (2010) ارتباط بین مصرف امگا‏ 3 ‏(‏ماهی‎) و ریسک کم‎شنوایی وابسته ‎به سن را بررسی کردند که همبستگی معکوس بین مصرف بالاتر امگا‏3 و ماهی به‎طور منظم در هفته و کم‎شنوایی وابسته ‎به سن نشان داد؛ به‏طوری‏که مداخلۀ رژیم غذایی با N3-PUFAs می‎توانست منجر ‌به پیشگیری یا به‎تأخیر انداختن توسعه کم‎شنوایی وابسته‎ به سن شود(81). همچنین مطالعۀ stein و همکاران (2012) در بررسی اثر مکمل امگا‏3 توسط مادر بر ABR نوزادان مکزیکی در یک و سه ماهگی، نشان‎دهندۀ عدم اثرگذاری استفاده ‎از DHA بر نتایج ABR بود؛ هرچند این مداخله از هفتۀ 22-18 بارداری آغاز شده‎ بود(82). در این زمینه نتایج مطالعات انسانی انجام‎شده یکدیگر را تأیید نمی‏کنند، اما در حوزۀ حیوانی پژوهش‎های صورت گرفته همسویی بالایی بین نتایج وجود دارد. Saste و همکاران (1998) تأثیر ترکیب اسیدهای چرب رژیم غذایی مادر بر رشد عصبی نوزادان موش‎های صحرایی را به‎صورت ارزیابی رفلکس استارتل و ABR بررسی کردند که نتایج آن نشان داد زمان انتقال عصبی در ABR و رفلکس شنوایی استارتل نوزادان موش‎های گروهی که از رژیم غذایی روغن ماهی بهره می‌بردند بیشتر است. آنالیز ترکیب اسید‎های چرب شیر موش صحرایی مادر و مغز نوزادان نیز سطوح بالاتر امگا‏3 و امگا6 را در گروه با رژیم روغن ماهی نشان ‎می‎داد. Salvati و همکاران (1993 و 1996) گزارش‎کردند که کل ترکیبات مغز موش‎های صحرایی که از مکمل‎های روغن ماهی استفاده کرده‎ بودند سطح پایین‎تری از پروتئین پایه‎ای میلین و فعالیت کم‎تری از 2′ـ3′ سیکلیک نوکلئوتید 3′ـ ‏فسفودی استراز (2′-3′-3 cyclic nucleotide ′phosphodiesterase: CNPase)، که به‎عنوان آنزیم شاخص میلین‎سازی شناخته‎ می‎شود، نشان می‎دهد(83و84). آن‎ها معتقد بودند که کاهش فعالیت آنزیم ممکن‎ است به‎علت تأخیر در رسوب میلین و یا بی‎ثباتی در ساختار میلین باشد. همچنین افزایش زمان تأخیر رفلکس استارتل شنوایی نیز که شامل الیاف آوران حلزون و نورون‎های هستۀ حلزونی است(85)، به اختلالات میلینی و سیناپسی موجود در این چرخه نسبت داده شد‎(86)‏. Bourre و همکاران (1999) با بررسی اثر نقص آلفاـ‏لینولنیک اسید بر ABR در چند گروه سنی نشان‏ دادند که دامنه و زمان نهفتگی امواج ABR (به‎ویژه موج III) به‎طور پیش‏رونده‎ای در گروه با رژیم نقص امگا‏3 سریع‎تر از گروه هنجار افزایش می‌یابد و این نشان‎دهندۀ آن‌ است‎ که این نقص می‎تواند منجر ‎به عدم بلوغ
عصبی یا پیری زودرس سیستم شنوایی شود(87).

در بررسی تأثیر دوز‎های مختلف امگا‏3 Stockard و همکاران (2000) به‎طور خاص اثر سه دوز از مکمل DHA (2، 4 و 6 درصد از کل اسید‎های چرب) بر نوزادان موش‏های صحرایی را در طول بارداری و شیردهی مادران با استفاده از ABR سنجیدند که در آن مشخص ‎شد رابطۀ منفی‎ میان دوز استفاده ‎شده و ABR وجود دارد. این نتایج با آنالیز DHA و AA بافت مغزی مطابقت‎ داشت .در این مطالعه با تعیین دقیق مقادیر DHA مصرفی ‎مشخص شد که تنها سطوح بالای DHA می‎تواند اثر سوء بر رشد سیستم عصبی داشته باشد(88). Haubner و همکاران (2002) اثر تغذیۀ مادر با سه دوز دیگر از DHA (3،1، و صفر درصد از کل اسیدهای چرب) بر بروز رفلکس استارتل شنوایی، زمان انتقال عصبی و فعالیت CNPase در هموژنز ساقۀ مغز در نوزادان موش‎های صحرایی را بررسی کردند. نتایج نشان‌ داد ‎که گروه 3 درصد رفلکس استارتل دیرتری نسبت به گروه صفر در‎صد دارد؛ هرچند سطح بیان CNPase بین این دو ‎گروه تفاوت معنی‏داری نداشت. طی این مطالعه مشخص شد رژیم غذایی غنی ‎از DHA بر رشد و تکامل CNS اثر سوء دارد و این اثر عمدتاً از طریق اثرات ایجاد ‏شده بر میلین رخ می‎دهد(43). Auestad و همکاران (2003) متفاوت‎ از تحقیقات پیشین تنها‎ به بررسی اثرات رژیم غذایی با مقادیر بالای DHA با استفاده ‎از ABR در دوران شیرخوارگی (بعد ‎از تولد) و بررسی‎های بافتی پرداختند. برخلاف مطالعات قبلی که در آن‎ها زمان نهفتگی‎های طولانی موش‎های صحرایی نوجوان حاصل‎ از مادران با تغذیۀ بالای DHA در طول دورۀ بارداری و شیردهی دیده شد، نتایج این مطالعه زمان نهفتگی کم‎تر ABR را در نوجوانان تغذیه کننده از رژیم غذایی سرشار از DHA تنها بعد از تولد نسبت به دریافت‎کنندگان ترکیب DHA و AA نشان می‏داد. همچنین سطح نورو اپی نفرین IC در این گروه پایین‌تر از گروه دریافت‎کنندۀ DHA+AA بود(89). از میان منوآمین‎های انتقال‎دهندۀ عصبی (سروتونین، دوپامین و نورواپی‏نفرین) که در پردازش شنوایی مرکزی نقش ایفا می‏کنند و توزیع متفاوتی در مسیرهای شنوایی دارند نورواپی‏نفرین عموماً در پردازش اطلاعات شنوایی دخالت اولیه دارد(90). از میان منوآمین‎های مورد بررسی در این پژوهش تنها سطوح نورواپی‏نفرین در IC موش‎های صحرایی تغذیه‎کننده از رژیم با DHA بالا کمتر‎ از مقادیر هنجار بود. افزایش سطح نوراپی‏نفرین همراه با ABR با زمان نهفتگی طولانی‎تر می‎تواند نشان‎دهندۀ درگیری نوراپی‏نفرین در سطح IC باشد(91). این مطالعه نشان می‏دهد که ABR ممکن‎ است به رژیم‎هایی که منجر ‎به تغییر نوراپی‏نفرین در IC شود، حساس باشد(89). Haubner و همکاران بار دیگر در سال 2007 تأثیر دوز‎های دیگری ‎از DHA (صفر، 3/0 ، 7/0 یا 3 درصد از کل اسید‎های چرب) را بر رفلکس استارتل شنوایی و ترکیب میلین مغزی بررسی کردند و نتیجه گرفتند که سطوح بالای مصرف DHA توسط مادر، ترکیب لیپیدی میلین نوزاد موش‎های صحرایی را تغییر می‎دهد و این همراه با زمان نهفتگی طولانی‎تر پاسخ‎های استارتل می‏تواند پاسخ‎های الکتروفیزیولوژیک وابسته ‎به میلین باشد(14). در نهایت Church و همکاران از سال 2007 آغازگر روند مطالعاتی جدید در این حیطه بودند که تا کنون ادامه دارد. آن‎ها دریافتند که مصرف بالای روغن ماهی توسط مادران موش‎های صحرایی در طول بارداری و شیردهی موجب افزایش آستانه‎های ABR در کودکان آن‎ها می‎شود. این اثر به‎طور بارز در فرکانس‎های 2، 4 و 16 کیلوهرتز دیده ‎شد اما در فرکانس 8 کیلوهرتز وجود نداشت. همچنین شکل ضعیف امواج در گروه با مصرف بالای روغن ماهی مشهود بود. ناهنجاری‎های دیده‎ شده در موج‎های II، III و IV مشهود بود. یافته‎های آستانه و شکل موج امواج ABR نشان‎دهندۀ شنوایی ناهنجار و اختلالات عصبی برای نوزادان در شرایط فزونی مصرف است. نتایج این تحقیق نشان‎ می‏دهد که فزونی مصرف منجر ‎به افزایش زمان نهفتگی، زمان انتقال عصبی طولانی، کم‎شنوایی حسی‏‎عصبی و مورفولوژی ضعیف امواج ABR می‎شود(شکل 1). همچنین نقص در مصرف امگا‏3، همان‎طور‌که بیان‎ شد، برای رشد سیستم عصبی اثرات مخربی به‎همراه خواهد داشت، هرچند در بعضی ‎از این تحقیقات اثرات مخرب فزونی مصرف بیشتر از نقص مصرف آن بوده‌ است(42). این مطالعات در سال‎های 2008،

1. Lerman RH. Essential fatty acids. Altern Ther Health Med. 2006;12(3):20-9.

2. Bourre JM. Where to find omega-3 fatty acids and how feeding animals with diet enriched in omega-3 fatty acids to increase nutritional value of derived products for human: what is actually useful? J Nutr Health Aging. 2005;9(4):232-42.

3. Calder PC. n-3 fatty acids, inflammation, and immunity-relevance to postsurgical and critically ill patients. Lipids. 2004;39(12):1147-61.

4. Stillwell W, Shaikh SR, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall SR. Docosahexaenoic acid affects cell signaling by altering lipid rafts. Reprod Nutr Dev. 2005;45(5):559-79.

5. Heinemann KM, Waldron MK, Bigley KE, Lees GE, Bauer JE. Long-chain (n-3) polyunsaturated fatty acids are more efficient than [alpha] linolinic acid in improving electroretinogram responses of puppies exposed during gestation, lactation, and weaning. J Nutr. 2005;135(8):1960-6.

6. SanGiovanni JP, Parra-Cabrera S. Meta-analysis of dietary essential fatty acids and long-chain polyunsaturated fatty acids as they relateto visual resolution acuity in healthy preterm infants. Pediatrics. 2000;105(6):1292-8.

7. Simopoulos AP. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed Pharmacother. 2002;56(8):365-79.

8. Dangour AD, Clemens F, Elbourne D, Fasey N, Fletcher AE, Hardy P, et al. A randomised controlled trial investigating the effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on cognitive and retinal function in cognitively healthy older people: the older people and n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids (OPAL) study protocol. Nutr J. 2006;5:20.

9. Youdim KA , Martin A, Joseph JA. Essential fatty acids and the brain: possible health implications. Int J Dev Neurosci. 2000;18(4-5):383-99.

10. Saste M, Carver J. Maternal diet fatty acid composition affects neurodevelopment in rat pups. J Nutr. 1998;128(4):740-3.

11. Singh M. Essential fatty acids, DHA and human brain. Indian J Pediatr. 2005;72(3):239-42.

12. Spector AA. Essentiality of fatty acids. Lipids. 1999;34 Suppl:S1-3.

13. Crawford MA, Golfetto I, Ghebremeskel K, Min Y, Moodley T, Poston L, et al. The potential role for arachidonic and docosahexaenoic acids in protection against some central nervous system injuries in preterm infants. Lipids. 2003;38(4):303-15.

14. Haubner L, Sullivan J, Ashmeade T, Saste M, Wiener D, Carver J. The effects of maternal dietary docosahexaenoic acid intake on rat pup myelin and the auditory startle response. Dev Neurosci. 2007;29(6):460-7.

15. Simopoulos AP. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases. Biomed Pharmacother. 2006;60(9):502-7.

16. Van Aerde JE, Wilke MS, Feldman M, Clandinin MT. Accretion of lipid in the fetus and newborn. In: Polin RA, Fox WW, editors. Fetal and neonatal physiology. 2^nd ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 2007. 225.

17. Bakewell L, Burdge GC, Calder PC. Polyunsaturated fatty acid concentrations in young men and women consuming their habitual diets. Br J Nutr. 2006;96(1):93-9.

18. Burdge GC, Calder PC. Conversion of alpha-linolenic acid to longer-chain polyunsaturated fatty acids in human adults. Reprod Nutr Dev. 2005;45(5):581-97.

19. Hibbeln JR, Nieminen LR, Blasbalg TL, Riggs JA, Lands WE. Healthy intakes of n-3 and n-6 fatty acids: estimations considering worldwide diversity. Am J Clin Nutr. 2006;83(6):1483-93.

20. Halldorsson TI, Meltzer HM, Thorsdottir I, Knudsen V, Olsen SF. Is high consumption of fatty fish during pregnancy a risk factor for fetal growth retardation? A study of 44, 824 Danish pregnant women. Am J Epidemiol. 2007;166(6):687-96.

21. Egeland GM, Middaugh JP. Balancing fish consumption benefits with mercury exposure. Science. 1997;278(5345):1904-5.

22. Olsen SF, Hansen HS, Sorensen T, Jensen B, Secher NJ, Sommer S, et al. Hypothesis: dietary(N-3)-fatty acids prolong gestation in human beings. Prog Clin Biol Res. 1987;242:51-6.

23. Olsen SF, Secher NJ. A possible preventive effect of low-dose fish oil on early delivery and pre-eclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial. Br J Nutr. 1990;64(3):599-609.

24. Sattar N, Berry C, Greer IA. Essential fatty acids in relation to pregnancy complications and fetal development. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105(12):1248-55.

25. Smuts CM, Huang M, Mundy D, Plasse T, Major S, Carlson SE. A randomized trial of docosahexaenoic acid supplementation during the third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol. 2003;101(3):469-79.

26. Thorsdottir I, Birgisdottir BE, Halldorsdottir S, Geirsson RT. Association of fish and fish liver oil intake in pregnancy with infant size at birth among women of normal weight before pregnancy in a fishing community. Am J Epidemiol. 2004;160(5):460-5.

27. McCann JC, Ames BN. Is docosahexaenoic acid, an n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid, required for development of normal brain function? An overview of evidence from cognitive and behavioral tests in humans and animals. Am J Clin Nutr. 2005;82(2):281-95.

28. Akabas SR, Deckelbaum RJ. Summary of a workshop on n-3 fatty acids: current status of recommendations and future directions. Am J Clin Nutr. 2006;83(6):1536-8.

29. Jensen CL. Effects of n−3 fatty acids during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr. 2006;83(6):1452-7.

30. Grandjean P, Bjerve KS, Weihe P, Steuerwald U. Birthweight in a fishing community: significance of essential fatty acids and marine food contaminants. Int J Epidemiol. 2001;30(6):1272-8.

31. Grandjean P, Weihe P. Neurobehavioral effects of intrauterine mercury exposure: potential sources of bias. Environ Res. 1993;61(1):176-83.

32. Oken E, Kleinman KP, Olsen SF, Rich-Edwards JW, Gillman MW. Associations of seafood and elongated n-3 fatty acid intake with fetal growth and length of gestation: results from a US pregnancy cohort. Am J Epidemiol. 2004;160(8):774-83.

33. Rump P, Mensink RP, Kester AD, Hornstra G. Essential fatty acid composition of plasma phospholipids and birth weight: a study in term neonates. Am J Clin Nutr. 2001;73(4):797-806.

34. Olsen SF, Sorensen JD, Secher NJ, Hedegaard M, Henriksen TB, Hansen HS, et al. Randomised controlled trial of effect of fish-oil supplementation on pregnancy duration. Lancet. 1992;339(8800):1003-7.

35. Lucia Bergmann R, Bergmann KE, Haschke-Becher E, Richter R, Dudenhausen JW, Barclay D, et al. Does maternal docosahexaenoic acid supplementation during pregnancy and lactation lower BMI in late infancy? J Perinat Med. 2007;35(4):295-300.

36. Carlson SE, Cooke RJ, Werkman SH, Tolley EA. First year growth of preterm infants fed standard compared to marine oil n-3 supplemented formula. Lipids. 1992;27(11):901-7.

37. Jensen CL, Prager TC, Fraley JK, Chen H, Anderson RE, Heird WC. Effect of dietary linoleic/alphalinolenic acid ratio on growth and visual function of term infants. J Pediatr. 1997;131(2):200-9.

38. Carlson SE. Arachidonic acid status of human infants: influence of gestational age at birth and diets with very long chain n−3 and n−6 fatty acids. J Nutr. 1996;126(4):1092-8.

39. Amusquivar E, Herrera E. Influence of changes in dietary fatty acids during pregnancy on placental and fetal fatty acid profile in the rat. Biol Neonate. 2003;83(2):136-45.

40. Amusquivar E, Ruperez FJ, Barbas C, Herrera E. Low arachidonic acid rather than alpha-tocopherol is responsible for the delayed postnatal development in offspring of rats fed fish oil instead of olive oil during pregnancy and lactation. J Nutr. 2000;130(11):2855-65.

41. Arbuckle LD, Rioux FM, Mackinnon MJ, Hrboticky N, Innis SM. Response of (n−3) and (n−6) fatty acids in piglet brain, liver and plasma to increasing, but low, fish oil supplementation of formula. J nutr. 1991;121(10):1536-47.

42. Church MW, Jen KL, Stafferton T, Hotra JW, Adams BR. Reduced auditory acuity in rat pups from excess and deficient omega-3 fatty acid consumption by the mother. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(2):203-10.

43. Haubner LY, Stockard JE, Saste MD, Benford VJ, Phelps CP, Chen LT, et al. Maternal dietary docosahexanoic acid content affects the rat pup auditory system. Brain Res Bull. 2002;58(1):1-5.

44. Innis SM, de La Presa Owens S. Dietary fatty acid composition in pregnancy alters neurite membrane fatty acids and dopamine in newborn rat brain. J nutr. 2001;131(1):118-22.

45. Rao SS, Kale AA, Joshi SR, Mahadik SP. Sensitivity of fetus and pups to excess levels of maternal intakes of alpha linolenic acid at marginal protein levels in Wistar rats. Reprod Toxicol. 2007;24(3-4):333-42.

46. Roegge CS, Widholm JJ, Engeseth NJ, Wang X, Brosch KO, Seegal RF, et al. Delayed spatial alternation impairments in adult rats following dietary n−6 deficiency during development. Neurotoxicol Teratol. 2005;27(3):485-95.

47. Wainwright PE, Jalali E, Mutsaers LM, Bell R, Cvitkovic S. An imbalance of dietary essential fatty acids retards behavioral development in mice. Physiol Behav. 1999;66(5):833-9.

48. Genuis SJ, Schwalfenberg GK. Time for an oil check: the role of essential omega-3 fatty acids in maternal and pediatric health. J Perinatol. 2006;26(6):359-65.

49. Bongiovanni KD, Depeters EJ, Van Eenennaam AL. Neonatal growth rate and development of mice raised on milk transgenically enriched with omega-3 fatty acids. Pediatr Res. 2007;62(4):412-6.

50. Cetin I, Koletzko B. Long-chain omega-3 fatty acid supply in pregnancy and lactation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008;11(3):297-302.

51. Salem N Jr, Litman B, Kim HY, Gawrisch K. Mechanisms of action of docosahexaenoic acid in the nervous system. Lipids. 2001;36(9):945-59.

52. Innis SM. Dietary (n-3) Fatty acids and brain development. J Nutr. 2007;137(4):855-9.

53. Breckenridge WC, Gombos G, Morgan IG. The lipid composition of adult rat brain synaptosomal plasmamembranes. Biochim Biophys Acta. 1972;266(3):695-707.

54. Maclean CH, Issa AM, Newberry SJ, Mojica WA, Morton SC, Garland RH, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cognitive function with aging, dementia, and neurological diseases. Evid Rep Technol Assess. 2005;(114):1-3.

55. Bourre JM, Francois M, Youyou A, Dumont O, Piciotti M, Pascal G, et al. The effects of dietary alpha-linolenic acid on the composition of nerve membranes, enzymatic activity, amplitude of electrophysiological parameters, resistance to poisons and performance of learning tasks in rats. J Nutr. 1989;119(12):1880-92.

56. Carlson SE. Docosahexaenoic acid and arachidonic acid in infant development. Semin Neonatol. 2001;6(5):437-49.

57. Wainwright PE. Dietary essential fatty acids and brain function: a developmental perspective on mechanisms. Proc Nutr Soc. 2002;61(1):61-69.

58. Wainwright PE, Xing HC, Mutsaers L, McCutcheon D, Kyle D. Arachidonic acid offsets the effects on mouse brain and behavior of a diet with a low (n-6): (n-3) ratio and very high levels of docosahexaenoic acid. J Nutr. 1997;127(1):184-93.

59. Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O. Anandamide modulates sleep and memory in rats. Brain Res. 1998; 812(1-2):270-4.

60. de la Presa Owens S, Innis SM. Diverse, region-specific effects of addition ofarachidonic and docosahexanoic acids to formula with low or adequate linoleic andalpha-linolenic acids on piglet brain monoaminergic neurotransmitters. Pediatr Res. 2000; 48(1):125-30.

61. Morse NL. A meta-analysis of blood fatty acids in people with learning disorders with particular interest in arachidonic acid. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2009;81(5-6):373-89.

62. Lauritzen L, Jorgensen MH, Olsen SF, Straarup EM, Michaelsen KF. Maternal fish oil supplementation in lactation: effect on developmental outcome in breast-fed infants. Reprod Nutr Dev. 2005;45(5):535-47.

63. Scott DT, Janowsky JS, Carroll RE, Taylor JA, Auestad N, Montalto MB. Formula supplementation with long-chain polyunsaturated fatty acids: are there developmental benefits? Pediatr.
1998;102(5):55-9.

64. Tian C, Fan C, Liu X, Xu F, Qi K. Brain histological changes in young mice submitted to diets with different ratios of n-6/n-3 polyunsaturated fatty acids during maternal pregnancy and lactation. Clin Nutr. 2011;30(5):659-67.

65. Kimura F, Ito S, Endo Y, Doisaki N, Koriyama T, Miyazawa T, et al. Supplementation of DHA-rich microalgal oil or fish oil during the suckling period in mildly n-3 fatty acid-deﬁcient rat pups. Lipids. 2011;46(12):1101-10.

66. Moriguchi T, Loewke J. Garrison M, Catalan JN, Salem N Jr. Reversal of docosahexaenoic acid deficiency in the rat brain, retina, liver, and serum. J Lipid Res. 2001;42(3):419-28.

67. Harauma A, Salem N, Moriguchi T. Repletion of n-3 fatty acid deficient dams with a-linolenic acid: effects on fetal brain and liver fatty acid composition. Lipids. 2010;45(8)659-68.

68. Kimura F, Endo Y, Fujmoto K, Doisaki N, Koriama T. Administration of two oils rich in n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids to rat pups of dams fed a diet high in fat and low in n-3 polyunsaturated fatty acids. Fisheries Sci. 2005;71(2):431-40.

69. Voigt RG, Jensen CL, Fraley JK, Rozelle JC, Brown FR 3rd, Heird WC. Relationship between omega3 long-chain polyunsaturated fatty acid status during early infancy and neurodevelopmental status at 1 year of age. J Hum Nutr Diet. 2002;15(2):111-20.

70. Makrides M, Gibson RA, McPhee AJ, Collins CT, Davis PG, Doyle LW, et al. Neurodevelopmental outcomes of preterm infants fed high-dose docosahexaenoic acid: a randomized controlled trial. JAMA. 2009;301(2):175-82.

71. Banas SM, Rouch C, Kassis N, Markaki EM, Gerozissis K. A dietary fat excess alters metabolic and neuroendocrine responses before the onset of metabolic diseases. Cell Mol Neurobiol. 2009;29(2):157-68.

72. Bougle D, Denise P, Vimard F, Nouvelot A, Penniello M-J, Guillois B. Early neurological and neurophysiological development of the preterm infant and polyunsaturated fatty acids supply. Clin Neurophysiol. 1999;110(8):1363-70.

73. Church MW, Jen K-LC, Anumba JI. Excess omega-3 fatty acid consumption by mothers during pregnancy and lactation caused shorter life span and abnormal ABRs in old adult offspring. Neurotoxicol Teratol. 2010;32 (2):171-81.

74. Hamidi M, Sedaii M, Fatahi J, Farahani S, Faghihzadeh S. Comparision of auditory brainstem response in children with autism and normal. AudioL. 2008;16(2):16-22. Persian.

75. Soleimanian S, Farahani S, Adel Ghahraman M, Kebriaiezadeh A, Faghihzadeh S. Effects of caffeine on auditory brainstem response. Audiol. 2008;17(1):45-52.

76. Church MW, Jen KL, Dowhan LM, Adams BR, Hotra JW. Excess and deficient omega-3 fatty acid during pregnancy and lactation cause impaired neural transmission in rat pups. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(2):107-17.

77. Church MW, Jen KL, Jackson DA, Adams BR, Hotra JW. Abnormal neurological responses in young adult offspring caused by excess omega-3 fatty acid (fish oil) consumption by the mother during pregnancy and lactation. Neurotoxicol Teratol. 2009;31(1):26-33.

78. Murata K, Weihe P, Araki S, Budtz-Jorgensen E, Grandjean P. Evoked potentials in Faroese children prenatally exposed to methylmercury. Neurotoxicol Teratol .1999;21(4):471-2.

79. Murata K, Weihe P, Renzoni A, Debes F, Vasconcelos R, Zino F, et al. Delayed evoked potentials in children exposed to methylmercury from seafood. Neurotoxicol Teratol. 1999;21(4):343-8.

80. Parra-Cabrera S, Moreno-Macias H, Mendez-Ramirez I, Schnaas L, Romieu I. Maternal dietary omega fatty acid intake and auditory brainstem-evoked potentials in Mexican infants born at term: cluster analysis. Early Hum Dev. 2008;84(1):51-7.

81. Gopinath B, Flood VM, Rochtchina E. Consumption of omega-3 fatty acids and fish and risk of age-related hearing loss. Am J Clin Nutr. 2010;92(2):416-21.

82. Stein AD, Wang M, Rivera JA, Martorell R, Ramakrishnan U. Auditory- and visual-evoked potentials in Mexican infants are not affected by maternal supplementation with 400 mg/d docosahexaenoic acid in the second half of pregnancy. J Nutr. 2012;142(8):1577-81.

83. Salvati S, Malvezzi Campeggi L, Corcos Benedetti P, Di Felice M, Gentile V, Nardini M, et al. Effects of dietary oils on fatty acid composition and lipid peroxidation of brain membranes (myelin and synaptosomes) in rats. J Nutr Biochem. 1993;4(6):346-50.

84. Salvati S, Attorri L, Di Felice M, Campeggi LM, Pintor A, Tiburzi F, et al. Effect of dietary oils on brain enzymatic activities (2′-3′-cyclic nucleotide 3′-phosphodiesterase and acetylcholinesterase) and muscarinic receptor sites in growing rats. Nutr Biochem. 1996;7(2):113-7.

85. Lee Y, Lopez DE, Meloni EG, Davis M. A primary acoustic startle pathway: obligatory role of cochlear root neurons and the nucleus reticularis pontis caudalis. J Neurosci. 1996;16(11):3775-89.

86. Pellet J. Neural organization in the brainstem circuit mediating the primary acoustic head startle: an electrophysiological study in the rat. Physiol Behav. 1990;48(5):727-39.

87. Bourre JM, Durand G, Erre JP, Aran JM. Changes in auditory brainstem responses in alpha-linolenic acid deficiency as a function of age in rats. Audiology. 1999;38(1):13-8.

88. Stockard JE, Saste MD, Benford VJ, Barness L, Auestad N, Carver JD. Effect of docosahexaenoic acid content of maternal diet on auditory brainstem conduction times in rat pups. Dev Neurosci. 2000;22(5-6):494-9.

89. Auestad N, Stockard-Sullivan J, Innis SM, Korsak R, Edmond J. Auditory brainstem evoked response in juvenile rats fed rat milk formulas with high docosahexaenoic acid. Nutr Neurosci. 2003;6(6):335-41.

90. Klepper A, Herbert H. Distribution and origin of noradrenergic and serotonergic fibers in the cochlear nucleus and inferior colliculus of the rat. Brain Res. 1991;557(1-2):190-201.

91. Morales-Martinez JJ, Gonzalez-Pina R, Alfaro-Rodriguez A. Brainstem auditory response in the reserpinized rat. Proc West Pharmacol. 2002;45:68-70.