Research Article

 

 

The effect of the age of treatment onset and quality of dietary control on language and intelligence functions in patients with Phenylketonuria

 

 

Nasrin Keramati1, Zarha Soleymani1, Farzaneh Rouhani2, Shohreh Jalaie3, Mohammad Reza Alaee4

 

1- Department of Speech therapy, School of Rehabilitation, Tehran University of Medical Sciences, Iran

2- Endocrine Research Centre, Institute of Endocrinology and Metabolism, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran

3- Department of Biostatistics, School of Rehabilitation, Tehran University of Medical Sciences, Iran

4- Infection Research Centre, Mofid Children Hospital, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran

 

 

Received: 11 April 2012, accepted: 16 September 2012

 

Abstract

Background and Aim: Phenylketonuria (PKU) is an inherited metabolic disease. The aim of this study was investigation the intelligence and language function in children with PKU based on the age of treatment onset and quality of dietary control.

Methods: In this cross-sectional study, the language and intelligence of 31 children with PKU at the age of 4 to 6.5 years were investigated by test of language development-third edition (TOLD-3) and Wechsler preschool and primary scale of intelligence (WIPPSI), respectively; the data compared with of 42 normal children. Patients were classified into 2 groups with different level of dietary control as good and poor [serum phenylalanine (Phe) level less and more than 6 mg/dl, respectively].

Results: There were significantly differences (p=0.001) between children with PKU and controls in intelligence and language scores. Early treatment improved significantly the intelligence and language scores in comparison with late treatment (p=0.019). Comparing late treatment before and after the age of 1 year showed that late treatment until 1 years of age improved significantly (p=0.050) all of functions except performance intelligence quotient (IQ). In early treated PKU, good dietary control improved significantly (p=0.021) and also, verbal and total IQ in comparison with poor dietary control.

Conclusion: Although, the language development in children with PKU is affected by age of treatment onset, cognitive development features such as verbal and total IQ is affected not only by the time of treatment onset but also by the quality of dietary control.

Keywords: Phenylketonuria, language, total intelligence, verbal intelligence, performance intelligence

 

Please cite this paper as: Keramati N, Soleymani Z, Rouhani F, Jalaie Sh, Alaee MR. The effect of the age of treatment onset and quality of dietary control on language and intelligence functions in patients with Phenylketonuria. Audiol. 2013;22(3):42-51. Persian.

 

مقاله پژوهشی

 

تأثير سن شروع و ميزان رعايت رژيم درماني بر عملكرد زباني و هوشي بيماران مبتلا به فنيل‌كتونوری

 

نسرین کرامتی1، زهرا سلیمانی1، فرزانه روحانی2، شهره جلایی3، محمدرضا علایی4

1ـ گروه گفتاردرمانی، دانشکده توانبخشی، دانشگاه علوم پزشکی تهران، ایران

2ـ مرکز تحقیقات غدد، انستیتو غدد درون ریز و متابولیسم، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران

3ـ گروه آمار زیستی، دانشکده توانبخشی، دانشگاه علوم پزشکی تهران، ایران

4ـ مرکز تحقیقات عفونی، بیمارستان کودکان مفید، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران

 

چکیده

زمینه و هدف: بیماری فنیل‌کتونوری یکی از بیماری‌های متابولیک ارثی است. هدف از این مطالعه بررسی عملکرد هوشی و زبانی این کودکان با توجه به سن شروع درمان و میزان رعایت رژیم است.

روش بررسی: این مطالعه مقطعی به بررسی عملکرد زبانی و هوشی (آزمون‏های رشد زبان‏ـ3 و هوش ویپسی) 31 بیمار مبتلا به فنیل‌کتونوری در سنین 4 تا 5/6 سال و مقایسۀ آنها با 42 کودک گروه همتا پرداخته است. بیماران براساس سن شروع درمان به سه گروه بیماران فنیل‌کتونوری با درمان زودهنگام (نوزادی)، درمان دیرهنگام قبل از یک‏سالگی و دیرهنگام پس از یک‏سالگی تقسیم شده‌اند. میزان رعایت رژیم به‏صورت مناسب (mg/dl6Phe≤) و نامناسب (mg/dl6Phe>) طبقه‌بندی شده است.

یافته‌ها: تمامی گروه‌های فنیل‌کتونوری در بهره‌های هوشی و زبانی در مقایسه با گروه همتا، تفاوت معنی‌داری داشتند(001/0p=). درمان زودهنگام باعث ایجاد افزایش معنی‌داری در بهره‌های هوشی و زبانی در مقایسه با درمان دیرهنگام می‌شد(019/0p=). درمان دیرهنگام حداکثر تا قبل از یک‏سالگی باعث ایجاد افزایش معنی‌داری در تمامی مهارت‌ها به‏جز هوش‌بهر عملی، در مقایسه با درمان پس از یک‏سالگی می‌شد(050/0p=). نتایج میزان رعایت رژیم نشان داد که رعایت رژیم به‏صورت مناسب در بیماران با درمان زودهنگام باعث افزایش معنی‌داری(021/0p=) در هوش‏بهر کلامی و کلی در مقایسه با رعایت رژیم به‏صورت نامناسب می‌شود.

نتیجه‏گیری: احتمالاً رشد مهارت زبانی در کودکان فنیل‌کتونوری تحت تأثیر زمان شروع درمان است اما مهارت‌های شناختی مثل هوش‌بهر کلی و کلامی در این بیماران علاوه بر زمان شروع درمان، از میزان رعایت رژیم نیز تأثیر می‌پذیرد.

واژگان کلیدی: فنیل کتونوری، زبان، هوش‏بهر کلی، هوش‌بهر کلامی، هوش‏بهر عملی

 

(دریافت مقاله: 23/1/91، پذیرش: 26/6/91)

 

مقدمه

بیماری فنیل‌کتونوری (Phenylketonuria: PKU) یکی از بیماری‌های متابولیک ارثی است که در اثر کمبود فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز و تجمع فنیل‏آلانین (Phenylalanin: Phe) اضافی و متابولیت‌های مربوط به آن ایجاد می‌شود. معمولاً این نوزادان هنگام تولد طبیعی هستند. در صورت عدم درمان، سطح فنیل‌آلانین خون به‏طور مزمن بالا می‌رود و منجر به آسیب مغزی گسترده و غیرقابل بازگشت، کم‏توانی ذهنی شدید (30IQ<)، صرع و مشکلات رفتاری شدید می‌شود. مکانیسم آسیب ذهنی که با بالا رفتن فنیل‌آلانین ایجاد می‌شود هنوز ناشناخته است، اما فنیل‌آلانین عاملی سمی برای سلول‌های مغزی محسوب می‌شود(1).

به گزارش غیاثوند و همکاران (2009) شیوع PKU در تهران 81/2 درصد و در دیگر شهرها 68/1 درصد است که در مقایسه با سایر کشورهای جهان شیوع بالایی است. برای مثال، میزان شیوع آن در آمریکا یک در 10000 گزارش شده است(2).

در بسیاری از کشورهای پیشرفته برای جلوگیری از کم‏توانی ذهنی، غربالگری این بیماران در بدو تولد انجام می‌گیرد که درمان زودهنگام این بیماری را که بر محدودیت مصرف پروتئین‌ها یا رعایت رژیم استوار است به دنبال دارد. یکی از حوزه‌های مورد بررسی در این بیماری، بررسی نتایج شناختی حاصل از درمان در بیماران PKU برای ارتقای درمان است. این محققان از نمرۀ هوش‌بهر به‏عنوان متغیر مهم و اصلی برای ارزیابی رشد شناختی، ارزیابی پاسخ به درمان و مشخص‏کنندۀ راه­کارهای درمانی برای این افراد استفاده کرده‌اند(3و4).

نتایج حاصل از مطالعات Antshel (2010) و Gassió و همکاران (2005) نشان داده است که درمان زودهنگام از آسیب ذهنی جلوگیری می‌کند، اما میانگین IQ بیماران با درمان زودهنگام در مقایسه با همسالان و خواهر یا برادرانشان شش تا نه نمره پایین‌تر است و تفاوت معنی‌داری بین آن‌ها وجود دارد(5و6)، هرچند Griffiths و همکاران (2000) این تفاوت معنی‌دار را تنها در هوش‌بهر عملی که مربوط به مهارت‌های فضایی‏ـ‏بینایی است، گزارش کرده‏‏اند(7). با گذشت زمان و بررسی‌های گوناگون در زمینـۀ هوش‌بهر و برخی مهارت‌های دیگر در حوزۀ شناختی، Janzen و Nguyen (2010) با انجام یک مطالعۀ مروری به مهارت زبانی در این بیماران اشاره کرده و در آن کم بودن بررسی‌های زبانی در مورد کودکان PKU و متناقض بودن نتایج پژوهش‌های موجود را به خوبی نمایان می‌سازند(8).

علی‌رغم انجام غربالگری نوزادان در کشورهای پیشرفته و سعی بر درمان زودهنگام که به معنی آغاز درمان در بدو تولد است(1)، ممکن است بیماری برخی کودکان در غربالگری مشخص نشود و بیمارانی با درمان دیرهنگام نیز وجود داشته باشند. نتایج مطالعۀ Koch و همکاران (1999) و Levy (2000) در مورد بیماران PKU با درمان دیرهنگام نشان‌دهندۀ افزایش نمرۀ هوش‌بهر در طول زمان با رعایت رژیم مناسب در بیماران با درمان دیرهنگام است. منظور از بیماران با درمان دیرهنگام کودکانی هستند که در غربالگری بدو تولد، بیماری‌شان تشخیص داده نشده و محدودیت مصرف فنیل‌آلانین یا به عبارتی درمان را پس از دو الی سه ماهگی آغاز کرده‏اند(9و10).

متأسفانه در ایران با وجود بالا بودن شیوع این بیماری، تنها در چند استان طرح غربالگری تشخیص بیماری در بدو تولد اجرا می‌شود. از این رو، در مورد این بیماری با هر دو دسته بیماران PKU با درمان دیرهنگام و زودهنگام مواجه هستیم. از طرفی، با وجود این مشکلات، اطلاعاتی در مورد نتایج شناختی و رشدی درمان زودهنگام و دیرهنگام و اثرات کیفیت درمان در این بیماران در دسترس نیست. بنابراین، این مطالعه سعی دارد با بررسی هوش‌بهرهای کلی، عملی، کلامی و بهرۀ کلی زبان که نمایانگر توانمندی‌های معنایی و نحوی در این بیماران است، تا حد ممکن، آگاهی در این زمینه را بالا برده و تأثیر زمان شروع درمان رژیمی و کیفیت آن را آشکار سازد.

 

روش بررسی

این مطالعه که از نوع مقطعی‏ـ‏مقایسه‌ای است، به بررسی عملکرد بیماران PKU و گروه همتا در سنین 4 تا 5/6 سال پرداخته است. کلیۀ بیمارانی که تحت معالجه و حمایت در سه بیمارستان مخصوصِ درمان این بیماری در تهران شامل بیمارستان‌های حضرت علی‌اصغر، مفید، مرکز طبی و انجمن حمایت از خانوادۀ بیماران PKU قرار داشتند و در این محدودۀ سنی بودند، برای ورود به این مطالعه انتخاب شدند. کودکانی که به‏دلیل درمان دیرهنگام دچار کم‏توانی ذهنی شدید بودند، هوش‌بهر کمتر از 50- و نیز کودکانی که سابقۀ ضربه به سر یا مبتلا به افت شنوایی بودند، از مطالعه خارج ‌شدند. در این مطالعه بررسی بیماران در سه گروه جداگانه انجام شد که عبارت بود از بیماران PKU با درمان زودهنگام (افرادی که درمان رژیمی خود را حداکثر تا چهار هفتۀ اول تولد آغاز کرده بودند)، بیماران با درمان دیرهنگام قبل از یک‏سالگی (زمان شروع درمان یک تا 12 ماهگی) و بیماران با درمان دیرهنگام بعد از یک‏سالگی (زمان شروع درمان بعد از 12 ماهگی). دلیل تقسیم‌بندی بیماران با درمان دیرهنگام به دو گروه، پراکندگی بالا در زمان شروع درمان آن‌ها بوده است.

پس از تهیۀ فهرست بیماران و برقراری تماس با خانواده‌ها برای کسب رضایت از انجام مطالعه و انجام هماهنگی‌های لازم، ارزیابی‌ها در بخش توانبخشی بیمارستان حضرت علی‌اصغر، مرکز توانبخشی اسما و کلینیک گفتاردرمانی دانشکدۀ توانبخشی دانشگاه علوم پزشکی تهران انجام گرفت. در آغاز ارزیابی‌ها، برای اطمینان از شنوایی هنجار بیماران، آزمون غربالگری شنوایی توسط شنوایی‌شناس انجام ‌می‌گرفت. در جلسۀ ارزیابی بعدی، گفتاردرمانگر برای ارزیابی رشد زبان، از آزمون رشد زبانی-3 که توسط حسن‏زاده در سال 1381 انطباق و هنجاریابی شده است، استفاده می‌کرد. این آزمون دارای شش خرده‏آزمون اصلی شامل واژگان تصویری، واژگان ربطی، واژگان شفاهی، درک دستوری، تقلید جمله و تکمیل دستوری است. این خرده‏آزمون‌ها براساس مختصات زبانشناختی واج‌شناسی، نحو و معنی‌شناسی طراحی شده‏اند. بهرۀ کلی زبان که در این پژوهش مورد استفاده قرار گرفته است حاصل این شش خرده‏آزمون است که جنبه‌های معنایی و نحوی را اندازه‌گیری می‌کند و جامع‌ترین برآورد از توانایی کلی زبانی فرد را ارائه می‌دهد. در این آزمون میزان بهره‌ها از اعتبار بالاتری از خرده‏آزمون‌ها قرار دارند، چراکه به جای یک خرده‏آزمون، چندین خرده‏آزمون را در بر می‌گیرند. هم‌چنین بهرۀ کلی زبان در این آزمون با پایایی 92/0 نسبت به سایر بهره‌ها، از پایایی بالاتری برخوردار است. حداکثر زمان لازم برای اجرای این آزمون 30 دقیقه بود. برای آشنایی بیشتر با این آزمون می‌توان به مقالۀ مالکی شاه محمود و همکاران (2011) مراجعه کرد(11). در سومین جلسۀ ارزیابی، روانشناس با استفاده از آزمون مقیاس هوشی وکسلر برای دورۀ پیش‏دبستانی (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence: WPPSI) نمرۀ هوشی را بررسی می‏کرد. آزمون WPPSI که توسط شهیم در سال 1992 انطباق و هنجاریابی شده، شامل دو بخش کلامی و عملی است و در هر بخش این آزمون پنج خرده‏آزمون وجود دارد و برای اجرای آن حداقل 45 دقیقه زمان لازم است. با استفاده از این آزمون می‌توان هوش‌بهر کلامی، کلی و عملی کودکان را محاسبه کرد، که در آن ضرایب پایایی هوش‌بهرهای کلامی، عملی و کلی به ترتیب 83/0، 90/0 و 88/0 است(12).

با توجه به طولانی بودن زمان ارزیابی‌ها، اجرای آن‌ها در جلسات جداگانه انجام گرفت. در هر جلسۀ ارزیابی نیز زمانی به استراحت کودک اختصاص داده می‌شد. لازم به ذکر است که در این پژوهش ارزیابی‌ها توسط یک شنوایی‌شناس، روان‏شناس و گفتاردرمان صورت گرفته است و از تعدد آزمون‏گران پرهیز شده تا نتایج دقیق‌تری به‏دست آید.

میزان رعایت رژیم بیماران در شش ماه قبل از آزمون به دو صورت مناسب و نامناسب طبقه‌بندی شده است. گفتنی است توصیۀ درمانی برای جلوگیری از تمامی اثرات منفی Phe، نگه‌داری میزان آن در پایین‌تر از مقادیر 6mg/dl است(9). بنابراین، در صورتی که میانگین فنیل‌آلانین خون بیمار در طی شش ماه قبل از آزمون کمتر و یا مساوی 6 (Phe≤6mg/dl) بود، نشان‏دهندۀ میزان مناسب رعایت رژیم و در صورتی که عدد حاصل از میانگین برای هر فرد بالاتر از 6 (Phe>6mg/dl) به‏دست می‌آمد، نشان‏دهندۀ رعایت نامناسب رژیم بود. این اعداد با استفاده از پروندۀ بیماران در طی شش ماه قبل از آزمون به‏دست آمد. در این بیماری تعداد تکرار آزمایش‏ها در طول درمان برای هر بیمار طبق دستور پزشک معالج تعیین می‌شود. در گروه همتا کودکان از لحاظ سن، جنس و منطقۀ ‌زندگی با گروه بیمار یکسان شده‌اند. گروه کودکان همتا از مهدکودک‌های مناطق زندگی بیماران انتخاب شده‌اند تا حداکثر همتاسازی از لحاظ سطح فرهنگی، اجتماعی و اقتصادی بین گروه کودکان بیمار و همتا وجود داشته باشد. قبل از انجام ارزیابی‌ها در گروه همتا پروندۀ سلامت آن‌ها مورد بررسی قرار می‌گرفت که شامل تاریخچۀ رشدی و سلامت کودکان بود و برای اطمینان بیشتر از سلامت و عملکرد طبیعی کودک با مربیان نیز مصاحبه به‏عمل می‌آمد. در Text Box: جدول1ـ میانگین نمرات هوش‌بهر و بهرۀ کلی زبان در گروه‌های مورد بررسی میانگین(انحراف معیار) گروه‏ها تعداد بهره کلی زبان هوش‌بهرکلامی هوش‌بهرعملی هوش‌بهرکلی همتا 42 (35/6) 55/99 (1/9) 67/108 (05/10) 62/106 (45/9) 24/108 درمان زود هنگام (0 تا 1 ماهگی) 9 (53/8) 37/83 (79/13) 12/92 (09/10) 87 (34/12) 87/88 درمان دیرهنگام قبل از یکسال (2تا 12 ماهگی) 13 (13/14) 44/70 (29/13) 22/77 (57/12) 78/71 (41/14) 33/72 درمان دیرهنگام بعد از یکسال(13 تا 26 ماهگی) 9 (65/8) 56 (94/8) 92/64 (98/7) 46/63 (85/7) 69/60 صورت محرز شدن سلامت کودک، ارزیابی‌های زبانی و هوشی از کودکان انجام می‌شد.

برای تحلیل داده‌ها با توجه به پیش‏فرض‌های آزمون آنالیز واریانس یک‏طرفه، هنجار بودن داده‌ها با آزمون کولموگروف‏ـ‏اسمیرنوف بررسی شد. برای مقایسۀ عملکردهای زبانی و هوشی در چهار گروه کودکان PKU و همتا، براساس سن شروع درمان از آزمون آنالیز واریانس یک‏طرفه و آزمون تکمیلی توکی استفاده شد. برای بررسی نقش میزان رعایت رژیم، به‏دلیل کم بودن حجم هر یک از زیرگروه‌های مورد بررسی، از آزمون ناپارامتری من‏ویتنی استفاده شد.

 

یافته‌ها

در این مطالعه براساس معیارهای تعیین شده از بین بیماران سه بیمارستان، 31 بیمار PKU شامل نه بیمار با درمان زودهنگام، 13 بیمار با درمان دیرهنگام قبل از یک‏سالگی و نه بیمار با درمان دیرهنگام بعد از یک‏سالگی مورد بررسی قرار گرفتند. در گروه همتا نیز 42 بیمار بررسی شده‌اند. در گروه بیماران حداقل زمان تشخیص و شروع درمان رژیمی بدو تولد و حداکثر 26 ماهگی بوده است. میانگین سن در بیماران با درمان زودهنگام 78/52 ماه با انحراف معیار 01/9، بیماران با درمان قبل از یک‏سالگی 53/57 ماه با انحراف معیار 98/8، بیماران با درمان بعد از یک‏سالگی 56/65 ماه با انحراف معیار 92/10 و در گروه همتا 57/59 با انحراف معیار 81/10 بوده است. حداقل سن در کودکان چهار سال و حداکثر شش سال و پنج ماه بوده است. در گروه بیماران، درمان زودهنگام 4/44 درصد، درمان دیرهنگام قبل از یک‏سالگی 9/52 درصد، بعد از یک سال 3/56 درصد و در گروه همتا 4/52 درصد را دختران تشکیل می‌دادند. در طی شش ماه قبل از آزمون، از گروه کودکان PKU با درمان دیرهنگام 3/33 درصد و از گروه کودکان PKU با درمان زودهنگام 4/44 درصد رژیم را به‌طور مناسب (Phe≤6mg/dl) رعایت کرده بودند. میانگین بهره‌های هوشی و بهرۀ کلی زبان در نمونه‏های مورد بررسی در گروه‌ها در جدول 1 ارائه شده است که نشان‌دهندۀ افزایش میانگین‌ تمامی متغیرها براساس درمان در سنین پایین‌تر در نمونۀ حاضر بود.

برای بررسی مهارت‌های هوشی و زبانی بیماران براساس زمان شروع درمان، گروه کودکان PKU با درمان دیرهنگام قبل از یک‏سالگی، بعد از یک‏سالگی، کودکان PKU با درمان زودهنگام و گروه همتا در این مهارت‌ها با یکدیگر مقایسه شدند. نتایج حاصل از آزمون آنالیز واریانس یک‏طرفه نشان داد که حداقل بین یکی از گروه‌ها تفاوت معنی‌داری(001/0p=) وجود دارد. با استفاده از آزمون تکمیلی توکی به بررسی این که تفاوت ایجاد شده ناشی از کدام یک از گروه‌هاست پرداخته شد، که نتایج آن در جدول 2 به نمایش در آمده است. با توجه به نتایج جدول 2 مشخص شد تمامی بیماران PKU، در مقایسه با گروه همتا، در بهرۀ کلی زبان، هوش‌بهر کلامی، عملی و کلی تفاوت معنی‌داری(000/0p=) Text Box: جدول2ـ مقایسۀ مهارت‌های زبانی و هوشی بین گروه‌های مورد بررسی براساس زمان شروع درمان بهره کلی زبان هوش‌بهرکلامی هوش‌بهرعملی هوش‌بهرکلی مقایسه گروه‏ها اختلاف میانگین (انحراف معیار) p اختلاف میانگین (انحراف معیار) p اختلاف میانگین (انحراف معیار) p اختلاف میانگین (انحراف معیار) p همتاـ درمان زودهنگام (19/3) 17/16 000/0 (94/3) 54/16 000/0 (69/3) 62/19 000/0 (95/3) 36/19 000/0 همتاـ درمان دیرهنگام قبل از یک سالگی (04/3) 1/29 000/0 (75/3) 44/31 000/0 (69/3) 84/43 000/0 (9/35) 76/3 000/0 همتاـ درمان دیرهنگام بعد از یک سالگی (63/2) 17/16 000/0 (24/3) 74/43 000/0 (19/3) 16/43 000/0 (25/3) 54/47 000/0 درمان زودهنگام ـ درمان دیرهنگام قبل از یک سالگی (02/4) 93/12 011/0 (96/4) 9/14 019/0 (74/4) 22/15 011/0 (1/5) 54/16 008/0 درمان زودهنگام ـ‏ درمان دیرهنگام بعد از یک سالگی (72/3) 37/27 000/0 (6/4) 2/27 002/0 (36/4) 53/23 000/0 (6/4) 18/28 000/0 درمان دیرهنگام قبل از یک سالگی ـ درمان دیرهنگام بعد از یک سالگی (59/3) 44/14 001/0 (43/4) 3/12 035/0 (36/4) 32/8 235/0 (44/4) 64/11 051/0 دارند. درمان زودهنگام باعث ایجاد تفاوت معنی‌داری(02/0p<) در مقایسه با درمان دیرهنگام در تمامی مهارت‌های هوشی و زبانی شده است. هم‌چنین شروع درمان تا قبل از یک‏سالگی (درمان دیرهنگام) باعث ایجاد تفاوت معنی‌دار(05/0p≤) در هوش‌بهرهای کلامی و کلی و بهرۀ کلی زبان، در مقایسه با بیماران با درمان پس از یک‏سالگی شد. این تفاوت معنی‌دار در هوش‌بهر عملی مشاهده نشد.

برای بررسی تأثیر میزان رعایت رژیم بر عملکرد هوشی و زبانی، بیماران براساس میزان مناسب و نامناسب رعایت رژیم، با استفاده از آزمون من‏ویتنی، با یکدیگر مقایسه شدند که نتایج آن در جدول 3 ارائه شده است. همان گونه که در جدول 3 دیده می‌شود نتایج نشان داد که در بیماران PKU با درمان زودهنگام، بین افرادی که رژیم را به‌طور مناسب و نامناسب رعایت می‌کنند، تفاوت معنی‌دار(05/0p<) در هوش‌بهر کلامی و کلی وجود داشت. در گروه بیماران PKU با درمان دیرهنگام تفاوت معنی‌داری در عملکردها با رعایت مناسب رژیم حاصل نمی‌شود. هرچند در گروه بیماران با درمان دیرهنگام رعایت مناسب رژیم باعث افزایش میانگین‌ها شده است.

بحث

از آنجا که یکی از اهداف مطالعۀ حاضر نشان دادن تفاوت‌های موجود در هوش‌بهر بین بیماران براساس زمان شروع درمان بود، ابتدا به بررسی این مسئله پرداخته شد. در این مطالعه نتایج حاصل نشان داد که تفاوت معنی‌داری در هوش‌بهر کلی بین بیماران با درمان زوهنگام در مقایسه با بیماران با درمان دیرهنگام وجود دارد. این یافته در واقع نشان‏دهندۀ تأثیر مثبت زمان شروع درمان در سنین پایین‌تر و زودهنگام است که از نقایص ذهنی کلی در این بیماران می‌کاهد و به‏عبارتی از کم‏توانی ذهنی در آنان جلوگیری می‌کند. میانگین نمرۀ هوش‌بهر کلی در گروه بیماران با درمان زوهنگام (87/88) نیز نشان می‌دهد که نمرۀ هوش‌بهر آنان نزدیک به محدودۀ طبیعی است. این یافته منطبق با هدف اصلی درمان زودهنگام در بیماران PKU است که به موجب آن چندین دهه است که در کشورهای پیشرفته طرح غربالگری نوزادان در بدو تولد برای جلوگیری از آسیب ذهنی در کودکان انجام می‌گیرد(4). تفاوت معنی‌دار در هوش‌بهر کلی در بین گروه کودکانی که تا قبل از یک‏سالگی درمان شده‌اند، در مقایسه با بیمارانی که پس از یک‏سالگی و حداکثر تا 26 ماهگی درمان Text Box: جدول3ـ مقایسۀ عملکردهای هوشی و زبانی در بیماران PKU براساس میزان رعایت رژیم میانگین (انحراف معیار) بیماران PKU با درمان زودهنگام (تعداد=9) میانگین (انحراف معیار) بیماران PKU با درمان دیرهنگام (تعداد=22) مهارت‏ها رژیم مناسب (تعداد=4) رژیم نامناسب (تعداد=5) p رژیم مناسب (تعداد=10) رژیم نامناسب (تعداد=12) p نمره کلی زبان (31/5) 25/84 (81/11) 5/82 564/0 (8/15) 3/64 (69/10) 92/59 561/0 هوش‌بهرکلامی (12/7) 103 (8/8) 25/81 021/0 (37/14) 73 (21/10) 42/67 322/0 هوش‌بهرعملی (93/12) 92 (74/5) 83 219/0 (44/14) 70 (56/5) 25/64 488/0 هوش‌بهرکلی (04/10) 75/97 (68/6) 80 021/0 (69/14) 5/69 (94/8) 08/62 288/0 شده‌اند، نیز دیده شد. این نتیجه ضرورت کاهش سن تشخیص بیماری و شروع درمان را نشان می‌دهد. در هوش‌بهر کلامی و عملی نیز مانند هوش‌بهر کلی افزایش معنی‌داری در گروه کوکان PKU با درمان زودهنگام، در مقایسه با بیماران با درمان دیرهنگام به‏دست آمد که حاصل کاهش زمان شروع درمان در بیماران است و نتایج مثبت درمان زودهنگام را بار دیگر اثبات می‌کند.

در هوش‌بهر عملی، بر خلاف هوش‌بهر کلی و کلامی، تفاوت معنی‌داری بین گروه کودکان PKU با درمان قبل از یک‏سالگی و بیماران با درمان دیرهنگام بعد از یک‏سالگی وجود نداشت. به‏ نظر می‌رسد این نتیجه نشان‏دهندۀ آسیب سریع‌تر این عملکرد در بیماران PKU باشد. در مطالعۀ Michel و همکاران (1990) که به بررسی عملکرد هوشی کودکان سه تا شش ساله PKU پرداخته و Griffiths و همکاران (2000) که در مطالعۀ خود به بررسی عملکرد تحصیلی این کودکان پرداخته است به آسیب بیشتر در هوش‌بهر عملی نسبت به هوش‌بهر کلامی اشاره شده که منطبق با این یافته است(3و7). هرچند آنان مطالعۀ خود را تنها در مورد کودکان با درمان زودهنگام انجام داده‌اند، اما با توجه به نتایج به نظر می‌رسد این آسیب در بیماران با درمان دیرهنگام مشهودتر باشد؛ به این معنی که، با توجه به نتایج به‏دست آمده، اگر درمان دیرهنگام حداکثر تا قبل از یک‏سالگی انجام شود، تفاوت معنی‌داری در هوش‌بهر کلامی و کلی نسبت به بیماران با درمان بعد از یک‏سالگی حاصل می‌شود، اما این تفاوت معنی‌دار در هوش‌بهر عملی در این بیماران به‏دست نمی‌آید. بنابراین با درمان حتی به‏صورت دیرهنگام تغییری در نمرۀ هوش‌بهر کلی و کلامی حاصل می‌شود، اما در هوش‌بهر عملی این‏گونه نیست. Griffiths و همکاران (2000) نقص در هوش‌بهر عملی را مربوط به آسیب در مهارت‌های فضایی‏ـ‏بینایی در این بیماران می‌دانند(7).

در مطالعۀ حاضر هم‌چنین برای بررسی تفاوت بین کودکان PKU و کودکان سالم، نتایج در بین این دو گروه نیز مقایسه شده است. این نتایج نشان داد که کلیۀ بیماران PKU در نمرات هوشی و زبانی تفاوت معنی‌داری با گروه همتا دارند. تفاوت معنی‌دار موجود بین بیماران با درمان دیرهنگام در مقایسه با گروه همتا، نتایج به دور از انتظاری نیست. اما همان‏طور که در جدول 2 دیده می‌شود در هوش‌بهر کلی، کلامی و عملی گروه بیماران PKU با درمان زودهنگام نیز تفاوت معنی‌داری با گروه همتا دارند. این در حالی است که با نگاه به جدول 1 ملاحظه می‏شود که میانگین‌ها در محدودۀ طبیعی قرار دارند. در حقیقت این یافته در مرور سیستماتیک Welsh و همکاران (2008) نیز اثبات شده است که نشان می‌دهد تفاوت معنی‌داری در هوش‌بهرهای بیماران PKU در مقایسه با کودکان سالم وجود دارد(13). در سایر مطالعات نیز به این موضوع اشاره شده است که اگرچه نمرات این گروه به‌طور معنی‌داری از گروه همتا پایین‌تر است، اما نمرات هوش‌بهر در این کودکان در حد طبیعی است(5،6و14).

هدف دیگر این مطالعه علاوه بر بررسی هوش‌بهر در کودکان PKU و اثرات درمان رژیمی زودهنگام بر آنان، بررسی مهارت زبانی به‏صورت کلی در این کودکان بود. قبل از پرداختن به موضوع زبان در این بیماران باید ذکر شود که بررسی نتایج حاصل از درمان PKU در هر کشور و بررسی اثرات مثبت آن ابتدا با نمرات هوش‌بهر بررسی می‌شود و این بررسی در اولویت قرار دارد.

در این پژوهش نتایج نشان داد که بین گروه کودکان PKU با درمان زودهنگام و بیماران با درمان دیرهنگام تفاوت معنی‌داری در مهارت زبانی وجود دارد که نشان‏دهندۀ اهمیت درمان زودهنگام است. اما در مقایسۀ بیماران با درمان زودهنگام با گروه همتا نیز تفاوت معنی‌داری وجود داشت که در تطابق با مطالعات محققان خارجی با نتایج ضد و نقیضی همراه است(8). در واقع در مطالعاتی که تا کنون انجام شده است، با توجه به نتایج هوش‌بهر کلامی به گمانه‏زنی دربارۀ مهارت زبانی بیماران PKU پرداخته شده است، به‏جز مطالعۀ Melnick و همکاران که در سال 1981 با استفاده از مجموعه‌ای از آزمون‌های زبانی به ارزیابی کودکان PKU پرداخته‏اند. آنها در مطالعۀ طولی خود رشد زبانی 12 کودک PKU با درمان زودهنگام و دارای هوش طبیعی را مورد بررسی قرار داده‏اند. در آن مطالعه سن کودکان در آغاز مطالعه‌ از 4 ماه تا 62 ماه ذکر شده و میانگین زمان پیگیری 3/18 ماه بوده است. نتایج این بررسی نشان داد که شش کودک دارای رشد زبانی بهنجار و شش کودک دچار تأخیر زبانی و ضعف در حافظۀ کوتاه‏مدت شنیداری بودند(15). در واقع به‌جز این مطالعه نمی‌توان به مطالعۀ دیگری که به مسئله زبان در این بیماران پرداخته باشد استناد کرد. همان‏طور که پیش‏تر نیز ذکر شد، نظرات دربارۀ رشد زبان در این کودکان محدود به هوش‌بهر کلامی است.

نکتۀ مهم دیگر در درمان بیماری PKU علاوه بر زمان شروع درمان، میزان رعایت رژیم است. در این مطالعه هدف دیگر نشان دادن تأثیر میزان رعایت رژیم بر متغیرهای مورد بررسی بوده است. نتایج میزان مناسب رعایت رژیم، پایین‌ نگه‌داشتن میزان فنیل‌آلانین در حد کمتر از شش (Phe≤6mg/dl) در گروه کودکان PKU با درمان زودهنگام باعث ایجاد تفاوت معنی‌دار در هوش‌بهر کلامی و کلی شد، اما این تفاوت معنی‌دار در هوش‌بهر عملی دیده نشد. این نتیجه نیز می‌تواند مؤید این مطلب باشد که این کودکان دارای ضعف بیشتری در هوش‌بهر عملی هستند. در مطالعات Michel و همکاران (1990) و Brumm و Grant (2010) همبستگی منفی بین هوش‌بهر کلامی، کلی، عملی و میزان فنیل‌آلانین خون گزارش شده است(1،3،4،13و14)؛ به این معنی که با بالا رفتن میزان فنیل‌آلانین نمرات هوش‌بهر کاهش می‌یابد. هرچند این مطالعه به مقایسۀ بیمارانی که رژیم را به‏صورت مناسب و نامناسب رعایت کرده‌اند پرداخته است، اما با توجه به اینکه در مطالعات یاد شده همبستگی بین هوش‌بهر و میزان Phe وجود داشته است، به‏دست آوردن تفاوت معنی‌دار در هوش‌بهرها بین افرادی که رژیم را مناسب و نامناسب رعایت کرده‌اند، منطقی به ‌نظر می‌رسد. Janzen و Nguyen (2010) در مقالۀ مروری خود بیان کرده‏اند که رعایت ضعیف رژیم و عدم ادامۀ آن باعث کاهش نمرات زبانی خواهد شد(8). دلیل این را که پژوهش آنها براساس رعایت رژیم در بیماران با درمان زودهنگام تفاوت معنی‏دار نشان نداد، شاید بتوان مقطعی بودن مطالعۀ آنها دانست، چراکه Janzen و Nguyen (2010) به مطالعات طولی اشاره کرده و این مسئله را در مورد افرادی مطرح کرده‏اند که رژیم را پس از شش سالگی رعایت نمی‌کنند(8).

در مطالعۀ حاضر، در گروه کودکان PKU با درمان دیرهنگام میزان رعایت رژیم به‏صورت مناسب باعث تفاوت معنی‌دار در مهارت‌های زبانی و هوشی نشد. اما در جدول 3 ملاحظه می‌شود که میانگین بهره‌های هوشی افرادی که رژیم را رعایت کرده‏اند بالاتر از افرادی است که رژیم را رعایت نکرده‏اند. Koch و همکاران در سال 1999 با بررسی بیماران با درمان دیرهنگام گزارش کردند که میانگین هوش‌بهرها در افرادی که رژیم را خوب رعایت کرده‌اند بالاتر از افرادی است که آن را به‌طور ضعیف رعایت کرده‌اند. بنابراین نتیجه گرفتند جدا از مسئلۀ رعایت رژیم در بیماران PKU با درمان دیرهنگام، کیفیت رعایت آن نیز حائز اهمیت است. از این‏رو یادآوری اهمیت رعایت مناسب رژیم حتی برای بیماران با درمان دیرهنگام نیز ضروری به ‌نظر
می‌رسد(9).

این بررسی سعی بر آن داشت که تفاوت‌های چشمگیر بین بیماران با درمان زودهنگام و دیرهنگام و تفاوت‌های درون گروهی آنان براساس میزان رعایت رژیم را نشان دهد. متأسفانه در این پژوهش به‏دلیل مقطع زمانی اجرای آن دسترسی به تعداد بیشتر کودکان با درمان زودهنگام میسر نبود که امید است در پژوهش‌های بعدی با فراگیر شدن طرح غربالگری در ایران این امکان برای سایر محققان فراهم ‌شود. پیشنهاد می‌شود نتایج درمان پزشکی بر مهارت‌های ذهنی این بیماران به‏صورت طولی و در سایر استان‌ها نیز اجرا شود.

 

نتیجه‏گیری

به‌طور کلی نتایج حاصل از این مطالعه نشان می‌دهد که اگر درمان حداکثر تا چهار هفتۀ اول تولد صورت گیرد از بسیاری از مشکلات زبانی و هوشی پیشگیری خواهد شد. علاوه بر درمان زودهنگام، رعایت رژیم به‌صورت مناسب، حتی در بیماران PKU با درمان دیرهنگام نیز حائز اهمیت است. با توجه به اینکه تفاوت معنی‌داری بین مهارت‌های زبانی و هوشی بین گروه همتا و بیماران PKU با درمان زودهنگام وجود داشت، به ‌نظر می‌رسد در این بیماران حتی با رعایت مناسب رژیم، نقایصی باقی می‌ماند که در مقایسه با بیمارانی که درمان نشده‌اند، بسیار جزئی ‌است و این امر از ضرورت درمان زودهنگام در آنان نمی‌کاهد.

 

سپاسگزاری

لازم است از جناب آقای دکتر جلال کوچمشگی مدیر محترم انجمن حمایت از بیماران PKU؛ روان‏شناس محترم، سرکار خانم مژگان بیات و شنوایی‏شناس محترم، جناب آقای حمیدرضا حیدری؛ هم‌چنین از رابطین محترم بیمارستان‌های حضرت علی‏اصغر و مفید خانم‌ها طیبه کارگر و معصومه شاهمیری‏راد (ایوبی) سپاسگزاری گردد. شایسته است از آقایان ایوبی، معصومی و خانم‌ها خطابخش، حسین‏علیزاده و ریوندی، خانواده‌های محترم بیماران PKU و مرکز توانبخشی اسما که در این پژوهش ما را یاری کردند  تشکر و قدردانی شود.

 

REFERENCES

1.             Waisbren SE, Noel K, Fahrbach K, Cella C, Frame D, Dorenbaum A, et al. Phenylalanine blood levels and clinical outcomes in phenylketonuria: a systematic literature review and meta-analysis. Mol Genet Metab. 2007;92(1-2):63-70.

2.              Ghiasvand NM, Aledavood A, Ghiasvand R, Seyedin Borojeny F, Aledavood AR, Seyed S, et al. Prevalence of classical phenylketonuria in mentally retarded individuals in Iran. J Inherit Metab Dis. 2009;32 Suppl 1:S283-7.

3.             Michel U, Schmidt E, Batzler U. Results of psychological testing of patients aged 3-6 years. Eur J Pediatr.1990;149 Suppl 1:S34-8.

4.             Brumm VL, Grant ML. The role of intelligence in phenylketonuria: a review of research and management. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S18-21.

5.             Antshel KM. ADHD, learning, and academic performance in phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S52-8.

6.             Gassió R, Fusté E, López-Sala A, Artuch R, Vilaseca MA, Campistol J. School performance in early and continuously treated phenylketonuria. Pediatr Neurol. 2005;33(4):267-71.

7.             Griffiths PV, Demellweek C, Fay N, Robinson PH, Davidson DC. Wechsler subscale IQ and subtest profile in early treated phenylketonuria. Arch Dis Child. 2000;82(3):209-15.

8.             Janzen D, Nguyen M. Beyond executive function: non-executive cognitive abilities in individuals with PKU. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S47-51.

9.             Koch R, Moseley K, Ning J, Romstad A, Guldberg P, Guttler F. Long-term beneficial effects of the phenylalanine-restricted diet in late-diagnosed individuals with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 1999;67(2):148-55.

10.         Levy HL. Comments on final intelligence in late treated patients with phenylketonuria. Eur‌ J Pediatr. 2000;159 Suppl 2:S149.

11.         Maleki Shahmahmood T, Soleymani Z, Faghihzade S. The study of language performances of Persian children with specific language impairment. Audiol. 2011;20(2):11-21. Persian.

12.         Shahim S. Correlations for Wechsler intelligence scale for children--revised and the wechsler preschool and primary scale of intelligence for Iranian children. Psychol Rep.
1992;70(1):27-30.

13.         Welsh M, DeRoche K, Gilliam D. Neurocognitive models of early-treated Phenylketonuria: insights from meta-analysis and new molecular genetic findings. In: Nelson CA, Luciana M, editors. Handbook of developmental cognitive neuroscience. 2nd ed. Cambridge: The MIT Press; 2008. p. 677-89.

14.         Ris MD, Williams SE, Hunt MM, Berry HK, Leslie N. Early-treated phenylketonuria: adult neuropsychologic outcome. J Pediatr. 1994;124(3):388-92.

15.         Melnick CR, Michals KK, Matalon R. Linguistic development of children with phenylketonuria and normal intelligence. J Pediatr. 1981;98(2):269-72.