مجله دانشکده پزشکی

---

به دنبال سنتز مصنوعی DNA سه رشته ای (تریپلکس) در سال 1957 و مدتی بی توجهی به آن، دوباره و بطور مشخص از سال 1987 به بعد اهمیت ساختاری و عملکردی آن در سیستم های حیاتی و کاربردهای پزشکی آن به طور جدی مورد توجه قرار گرفته است. ایجاد پیوندهای هیدروژنی بین جفت بازهای DNA و باز سوم و تشکیل تریپلت ها، امکان تشکیل DNA سه رشته ای را فراهم آورده است. تریپلکس ها را برحسب اینکه رشته سوم نسبت به رشته مشابهش در DNA دو رشته ای در چه جهتی قرار گرفته باشد به دو دسته موازی و موازی ناهمسو تقسیم بندی می کنند. پایداری تریپلکس موازی ناهمسو بیش از پایداری تریپلکس موازی است. DNA سه رشته ای به طور معمول توسط ردیف های پلی پورین-پلی پیریمیدین تشکیل می شود. این ردیفها با شرکت در ساختارهای سه رشته ای می توانند حرکات چنگال همانندسازی را متوقف ساخته و به این ترتیب همانندسازی DNA را کنترل نمایند. علاوه بر این، تشکیل تریپلکس می تواند از اتصال عامل نسخه برداری SP1 به پروموتر ژنها جلوگیری کرده و رونویسی آنها را مختل سازد چنانچه عمل نسخه برداری آنکوژن ras را به همین طریق متوقف می کند. تشکیل تریپلکس می تواند از نسخه برداری ژنهای ویروس HIV-1 نیز در سلولهای آلوده جلوگیری کند. بنابراین، از آنجا که DNA تریپلکس قادر است به صورت انتخابی روی یک ژن مشخص عمل کند، می تواند به عنوان یک ابزار مولکولی دقیق برای مقابله با برخی بیماریهای خطرناک مانند ایدز به کار رود. در سطح مولکولی، پژوهش بر روی خواص درمانی و کاربردهای پزشکی مولکول DNA سه رشته ای به سرعت در حال انجام است و انتظار می رود که در آینده نزدیک به نتایج پرثمری منجر گردیده و بر وسعت کاربردهای پزشکی این مولکول افزوده شود.

---

ریزRNA ها دسته ای از مولکول های کوچک از جنس RNA می باشند که از روی آنها پروتئینی ساخته نمی شود. طولی در حدود 23-21 نوکلئوتید دارند و تا کنون بیش از 1600 نمونه از آنها در گیاهان و جانوران و حتی چند نمونه در ویروس ها شناسایی شده اند و به عنوان بازدارنده، نقش مهمی را در تنظیم بیان ژن ها ایفا می کنند. این RNA ها با اثر بر mRNA هدف، چه با قطع آن و چه از طریق مهار ماشین ترجمه، از تولید پروتئین ممانعت به عمل می آورند. با این که این موضوع به مدت طولانی از دید پژوهشگران پنهان مانده بود، مطالعات انجام شده در پنج سال اخیر کمک شایانی به شناسایی گونه های مختلف و نیز نحوه عملکرد آنها داشته است. در این مقاله مروری، با استفاده از ده ها منبع معتبر و روزآمد، مطالبی پیرامون تاریخچه، سازوکار مولکولی تولید و ژن های بیان کننده ریزRNA و نیز چگونگی پردازش آنها در انسان، جانوران و گیاهان ارائه شده است. به علاوه، پیرامون نامگذاری، تنوع عملکردی و به ویژه رابطه آنها در بروز بیماری ها (به طور مشخص سرطان) و شباهت ها و تفاوت های آنها با siRNA ها، جدیدترین اطلاعات جاری مورد تاکید قرار گرفته است. در انتها چشم انداز این مولکول های راهبردی، فوق العاده جالب و شگفت انگیز، مورد توجه قرار گرفته است.

---

پروستات به‌شکل غده‌ا‌ی‌کوچک در زیر مثانه قرار داشته‌و بخش بالایی مجرای‌ادراری را دربر می‌گیرد. در کشورهای توسعه‌یافته سرطان پروستات دومین سرطان رایج (پس از سرطان پوست) و دومین سرطان مرگ‌آور (پس از سرطان ریه) در مردان است. چندین مطالعه تجمع خانوادگی از سرطان پروستات را نشان داده‌اند. دلیل اصلی برای این تجمع به ارث بردن ژن‌های درگیر است. سابقۀ ارثی سرطان پروستات عامل مهمی در ابتلا به این سرطان است. ژن گیرنده آندروژن نقش مهمی در بروز و پیشرفت سرطان پروستات دارد. همچنین ژن‌های AR، CYP17، SRD5A2، HSD3B1 و HSD3B2 در متابولیسم آندروژن و تکثیر سلولی در پروستات جایگاه ویژه‌ای دارند. برخی چندشکلی‌ها در این ژن‌ها با افزایش خطر سرطان پروستات همراه است. شماری از ژن‌ها که در پروستات بیان می‌شوند و عمدتاً در ارتباط با تولید مایع منی هستند با سرطان پروستات هم در ارتباط می‌باشند. تغییرات اپی ژنتیک، به‌ویژه هیپرمتیلاسیون DNA در نواحی پروموتر نقش مهمی در کاهش بیان ژن‌های مهمی برای مراقبت و پیشگیری از بروز سرطان پروستات دارند. شماری از تغییرات مولکولی و ژنتیکی در سرطان پروستات مشاهده شده است. ژن‌های مهارکننده متاستاز هم در سرطان پروستات شناخته شده‌اند. در این مقاله‌مروری، با استفاده از ده‌ها منبع‌معتبر و جدید، تازه‌ترین یافته‌ها پیرامون ژنتیک مولکولی، پیشگیری و به‌ویژه ژن درمانی در سرطان پروستات ارایه شده است.

---

Normal 0 false false false EN-US X-NONE AR-SA MicrosoftInternetExplorer4 تلومر که در سال 1938 برای اولین بار شناسایی شد، ساختار انتهایی کروموزوم در یوکاریوت‌ها است که وظیفه حیاتی حفاظت از انتهای کروموزوم را بر عهده دارد. در انسان و مهره‌داران تلومر از هزاران تکرار '3'-TTAGGG-5 که به‌شکل پشت سر هم در انتهای کروموزوم قرار دارند، تشکیل شده است و وظیفه اصلی آن حفاظت و پایداری کرموزوم می‌باشد. تلومر انتهای کرموزوم را از تجزیه شدن، نوآرایی و الحاق انتهایی حفظ می‌کند. در هر تقسیم سلولی به‌شکل پیوسته بخشی از درازای تلومر کوتاه می‌شود. کوتاه شدن پیوسته تلومر به جدا شدن یک‌سری از پروتئین‌ها از ساختار تلومرو تغییر بیان‌ژن منجر می‌شود. وجود تلومر موجب سرکوب ژن‌های‌مجاور می‌شود و کوتاه شدن تلومر موجب کاهش قلمرو اثر آن در سرکوب ژن‌های مجاور می‌گردد و ژن‌هایی که تاکنون خاموش بوده‌اند، روشن می‌شوند. کوتاه شدن مداوم تلومر به‌توقف چرخه سلولی و مرگ سلولی می‌انجامد. سه مکانیسم کلی برای افزایش درازای تلومر در موجودات یوکاریوت وجود دارد و مکانیسم غالب استفاده از آنزیم تلومراز است. تلومراز آنزیمی است که بدون نیاز به الگو موجب سنتز تلومر می‌شود. در حدود 90% از سلول‌های سرطانی دارای سطح بالایی از آنزیم تلومراز هستند. این سلول‌ها به‌کمک آنزیم تلومراز، کوتاه شدن تلومر را که در پی تقسیم‌های متوالی روی می‌دهد جبران می‌کنند. در مجموع تلومراز می‌تواند یک‌هدف مناسب در درمان و مهار سرطان به‌حساب آید و تاکنون روش‌های گوناگونی مانند مهار مستقیم تلومراز و ایمنی‌درمانی تلومراز برای‌مهار این‌آنزیم پیشنهاد شده است.

---

Normal 0 false false false EN-US X-NONE AR-SA MicrosoftInternetExplorer4 از زمان شناسایی تعداد دقیق کروموزوم‌های انسان در سال 1956 تاکنون فنون متفاوتی برای شناسایی اختلالات ساختاری و تعداد کروموزوم‌ها ایجاد شده‌اند. در این‌میان برخی‌از فنون مانند تهیۀ کاریوتایپ و دو رگه‌سازی درجای فلئورسنت (FISH) افزون بر حضور در عرصۀ پژوهش، در مطالعات بالینی نیز پرکاربرد ظاهر شده‌اند. یکی از عمده-‌ترین محدودیت‌های این فنون قدرت تفکیک بوده است. به این ترتیب بسیاری از تغییرات ریز ژنومی قابل شناسایی نبوده و عامل محدود کننده بعدی عدم توانایی بررسی هم‌زمان تمام ژنوم بود. در سال 1997 سولیناس-تولدو روش جدیدی را معرفی کردند که می‌توانست بسیاری از کاستی‌های روش‌های پیشین را برطرف کند. این فن، دو رگه‌سازی ژنومی مقایسه‌ای (آرایه CGH)، قدرت تفکیک بالای FISH و توانایی مطالعه همه کروموزوم‌ها را همزمان به‌همراه دارد. آرایه CGH سرعت بالایی به‌پژوهش‌های ژنتیکی بخشیده است. به‌کمک این فن که پس از سال 1997 توسعه و تقویت نیز شد، پیشرفت‌های چشمگیری در دانش سرطان‌شناسی و همچنین در زمینه بیماری‌های ژنتیکی به‌دست آمده است. آرایه CGH این قابلیت را دارد که افزون بر کاربردهای پژوهشی، در زمینه تشخیص‌های بالینی نیز وارد گردد. این مقاله مروری با استفاده از ده‌ها منبع معتبر و به‌روز بر آن است تا همراه با معرفی فن آرایه CGH و مقایسه آن با روش‌های سیتوژنتیک مولکولی، به‌برخی کاربردهای آن در سرطان‌شناسی و بیماری‌های ژنتیکی بپردازد.

---

800x600 Normal 0 false false false EN-US X-NONE AR-SA MicrosoftInternetExplorer4

سرطان مری با حدود 386000 مرگ و میر در سال، ششمین عامل مرگ ناشی از سرطان در جهان است، که حاصل مجموعه عامل‌های محیطی مانند دود تنباکو، رفلاکس معدی- مروی و تغییرات ژنتیکی است. رفلاکس معدی- مروی مزمن معمولا به جایگزینی مخاط سنگفرشی توسط مخاط بارت نوع روده‌ای و متاپلاستیک منجر می‌شود. بر خلاف آدنوکارسینوم مری، عامل‌های خطر و ساز و کارهای متفاوت مولکولی از جمله جهش در انکوژن‌ها و ژن‌های سرکوب‌گر تومور در ایجاد کارسینوم سلول سنگفرشی مری نقش دارند. مطالعات مولکولی، ناهنجاری‌های ژنتیکی را مانند دگرگونی در بیان ژن‌های P53، P16، سیکلین D1، EGFR، E-cadherin، COX-2، iNOS، RARها، Rb، hTERT، P21، APC، c-MYC، VEGF، TGTα، NF-κB در کارسینوم سلول سنگفرشی مری و آدنوکارسینوم مری نشان داده‌اند. در زمینه نقش چند شکلی ژن‌های متفاوت در خطر ابتلا به سرطان مری، بررسی‌های گوناگونی انجام شده است. توجه به تغییرات اساسی مشتمل بر خودکفایی و خوداتکایی در پیام‌های رشد، عدم حساسیت به پیام‌های ضد رشد، پرهیز از آپوپتوز، تکثیر بالقوه نامحدود، رگ‌زایی پایدار و تهاجم بافتی و متاستاز ضروری است. ترکیبات گوناگونی مانند بستاتین، Curcumin، تمشک سیاه، 5- لیپواکسیژناز (LOX)، مهار کننده‌های COX-2 شناسایی شده‌اند که در مهار سرطان‌زایی در مری نقش دارند. رویکردهای متفاوت ژن درمانی مانند ژن درمانی با استفاده از جایگزینی P53، ژن درمانی با استفاده از جایگزینی p21WAF1 و درمان با واسطه ژن‌های خودکشی تاکنون آزمایش شده است. تلاش‌هایی در جهت استفاده از نانو فن‌آوری و فن‌آوری آپتامر نیز در دست ابداع است.

---

سلول‌های تمایزیافته می‌توانند با برنامه‌ریزی دوباره به سلول‌های بنیادی تبدیل شوند. تولید سلول‌های بنیادی چندتوان القا شده (iPSCs) انقلابی در حوزه پزشکی باززاینده (Regenerative medicine) و پزشکی انفرادی (Personalized medicine) ایجاد کرده است. iPSCs توانایی خود نــوزایی دارند و به‌شمار زیادی از رده‌های سلولی تمایز پیدا می‌کنند. این سلول‌ها منبع پایان‌ناپذیری را برای تمایز هدف‌دار معرفی می‌کنند. iPSCs می‌توانند از انواع متفاوت سلول‌های جنینی و بالغ، به‌واسطه بیان مجموعه‌ای از عامل‌های رونویسی ایجاد شوند، این فناوری پژوهشگران را قادر ساخت تا سلول‌های تمایزیافته را از فرد خاصی گرفته و به رده‌های سلولی دیگر برای آن شخص تبدیل کنند. از آن‌جا که سلول‌های iPS از جهات مولکولی و عملکردی به سلول‌های بنیادی جنینی (Embryonic Stem Cell, ESC) شباهت دارند، منبعی برای الگوسازی بیماری به‌حساب می‌آیند، به‌ویژه که بسیاری از چالش‌های مربوط به ایمنی، کارآمدی و اخلاق زیستی آنها مرتفع شده است. سلول‌های iPS ساخته‌شده از سلول‌های سوماتیک بیمار، یک منبع مفید برای کشف و غربالگری دارو و نیز درمان با واسطه پیوند سلولی را معرفی می‌کند. این مقاله‌ی مروری، نحوه‌ی ایجاد این سلول‌ها و نیز عامل‌ها و ژن‌های لازم برای چندتوانی و نیز پیشرفت‌های جاری در تولید iPSCs را با استفاده از ده‌ها منبع معتبر و به‌روز مورد بحث قرار داده است.

---