مجله دانشکده پزشکی

---

زمینه و هدف: پلاسمینوژن توسط یک‌سری فعال‌کننده‌ها (PAs) به آنزیم فعال پلاسمین تبدیل می‌شود و نقش خود را که انحلال لخته فیبرینی است به‌انجام می‌رساند. سیستم فیبرینولیز همچنین در فرآیند آنژیوژنز نیز دارای نقش اساسی می‌باشد. فعالیت سیستم فیبرینولیز از طریق پروتئولیز با واسطه فیبرین، مهاجرت و تهاجم سلولی را کنترل می‌کند. به‌علاوه آنزیم پلاسمین رشد تومور و متاستاز را تنظیم می‌کند. آنتی‌بادی‌های منوکلونال به‌عنوان ابزارهای بیولوژیک کارآمد نقش مهمی را در تحقیقات بنیادین ایفاء می‌کنند.

روش بررسی: نخست به روش‌های مختلف چشمی، سنجش کمی قطعات DD/E به‌روش D- دایمر و استفاده از سوبسترای کروموژنیک S-2251 (روش الیزا)، تأثیر آنتی‌بادی‌ها بر فعالیت سیستم فیبرینولیز در حضور فعال‌کننده‌ها بررسی شد. در مرحله بعد اثر آنتی‌بادی‌ها بر فرآیند آنژیوژنز در یک مدل رگزایی در شرایط آزمایشگاهی مورد ارزیابی قرار گرفت.

یافته‌ها: نتایج حاصله نشان داد که آنتی‌بادی MC2B8 که مهارکننده فعالیت پلاسمینوژن در حضور فعال‌کننده‌های پلاسمینوژن است، بر فرآیند رگزایی نیز اثر مهاری دارد. A1D12 که یک آنتی‌بادی علیه بخش N- ترمینال پلاسمینوژن است علاوه بر تسریع فعالیت سیستم فیبرینولیز در حضور فعال‌کننده‌ها، باعث فعال شدن فرآیند آنژیوژنز در شرایط آزمایشگاهی می‌شود.

نتیجه‌گیری: تشکیل پلاسمین یک مرحله کلیدی در تهاجم و مهاجرت سلول‌های اندوتلیال جهت تشکیل عروق خونی است. پلاسمین به‌طور مستقیم توسط تجزیه ماتریکس فیبرینی و دیگر ماتریکس‌ها و به‌طور غیرمستقیم توسط فعال کردن ماتریکس متالوپروتئازها و فاکتورهای رشد رگزایی در رگزایی نقش دارد. بر طبق نتایج آزمایشگاهی به‌دست آمده آنتی‌بادی‌های منوکلونال MC2B8 و A1D12 در یک حالت وابسته به دوز در این فرایند نقش دارند.

---

زمینه و هدف: با وجود پیشرفت در زمینه های تشخیص و درمان سرطان ها، هنوز میزان بقای مبتلایان به بهبود قابل توجهی نیافته است و درمان های دیگری در کنار درمان های رایج پیشنهاد (GBM) گلیوبلاستوما مالتی فورم شده است. یکی از این درمان ها، کنترل و توقف آنژیوژنز تومور از طریق داروها بوده تا از این طریق بتوان سرعت تکنیکی است که در آن عروق خونیِ (MVD) رشد سلول های بدخیم را مهار نمود. سنجش تراکم عروق کوچک رنگ پذیر شده توسط ایمونوهیستوشیمی، شمارش م یگردند. امروزه از موش های بی موی فاقد ایمنی سلولی به طور گسترده ای در تحقیقات سرطان جهت ایجاد مدل تومورهای زنوگرافت استفاده می شود. هدف از این مطالعه، سنجش تراکم عروق کوچک در تومورهای زنوگرافت بومی حاصله از کاشت گلیوبلاستوما مالتی فورم بیماران در موش بوده تا از این مدل ها بتوان در تحقیقات داروهای مهارکننده آنژیوژنز استفاده نمود. روش بررسی: نمونه های اخذ و بعد از آماد هسازی اولیه، ب هشکل هتروتاپیک در پهلوی موش های GBM توموری تازه از سه بیمار مبتلا به بی مو کاشته شد. دو ماه بعد مو شها قربانی و تومورها به آزمایشگاه پاتولوژی منتقل شده و پس از اطمینان از نوع در 22 نمونه تعیین گردید. یافت هها: میزان تراکم عروق Hot spot با شمارش نواحی MVD-CD تومور، میزان 34 30 شمارش شد. نتیج هگیری: از مدل زنوگرافت بومی گلیوبلاستوما ±2/ کوچک در این تومورها به طور میانگین 1 مالتی فورم می توان در مطالعات پی شبالینی داروهای مهارکننده آنژیوژنز بر اساس فارماکوژنومیکس بیماران ایرانی استفاده نمود. هم چنین در آینده این امکان وجود دارد که از این مدل ها بتوان در پیش بینی میزان حساسیت یا مقاومت نسبت به داروهای مهارکننده آنژیوژنز ب همنظور درمان انفرادی سرطان استفاده نمود.  

---

زمینه و هدف: سرطان کولورکتال از مهمترین سرطان‌ها در جوامع انسانی محسوب می‌شود و در دو دهه اخیر متوجه شده‌اند که مهار‌کننده‌های انتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز-2 (Cox-2) باعث پسرفت تومور می‌شود. هدف از این مطالعه شناسایی مسیر مولکولی مهار آنژیوژنز توسط داروی سلکوکسیب بود. روش بررسی: مطالعه تجربی حاضر در فاصله زمانی سال‌های 1391 تا 1393 در مرکز پژوهش‌های مدل‌های سرطان و آزمایشگاه ژنتیک مولکولی انستیتو کانسر ایران انجام شد. رده سلولی HCT-116 (جدا شده از آدنوکارسینومای کولورکتال انسانی) پس از کشت و پاساژ، با ماده فعال سلکوکسیب در دو غلظت فارماکولوژیکی 50 میکرومولار (C50) و 100 میکرومولار (C100)، تیمار گردید. سپس RNA استخراج و cDNA ساخته شد. الیگونوکلئوتید ژن HIF-1 alpha (ژن آغازگر آنژیوژنز) ساخته شده و میزان بیان ژن HIF-1 alpha توسط دستگاه Real-time PCR در سه گروه کنترل، C50 و C100 مورد ارزیابی قرار گرفت. یافته‌ها: بیان ژن HIF-1 alpha در گروه تیمار با سلکوکسیب و در غلظت C100 در مقایسه با گروه کنترل به‌طور معناداری کاهش یافت (001/0P<). اما در غلظت C50 تغییری دیده نشد. نتیجه‌گیری: سلکوکسیب با کاهش بیان ژنی موجب کاهش آنژیوژنز در بافت سرطان کولورکتال در محیط In vitro گردید.

---

فرایند هیپوکسی یا عدم تعادل بین میزان اکسیژن در دسترس با اکسیژن مصرفی، به‌طور معمول در سرطان و بیماری‌های ایسکمی قلبی- عروقی رخ می‌دهد. در سلول‌های توموری به‌منظور سازگاری با این شرایط بیان ژن‌هایی که بیشتر در آنژیوژنز، چرخه‌ی سلول و متابولیسم آن نقش دارند توسط فاکتور القا شونده با هیپوکسی- 1 (HIF-1) تنظیم و کنترل می‌شود. به‌تازگی توصیف ویژگی‌های مولکولی مسیرهای آنژیوژنیکی، این فاکتور را به‌عنوان یک فاکتور کلیدی تنظیم‌کننده رونویسی از این مولکول‌ها معرفی می‌کند. در این پژوهش مروری در ابتدا ساختار و ویژگی‌های HIF-1 بررسی و سپس به نقش آن در آنژیوژنز و سرطان به‌عنوان یکی از موارد پاتولوژیک مرتبط با آنژیوژنز و در نهایت کاربردهای درمانی آن پرداخته شده است. در این پژوهش، مقالات مرتبط با نقش هیپوکسی و HIF-1 در آنژیوژنز و سرطان به‌واسطه فعال‌سازی ژن‌های درگیر در این فرایند‌ها جستجو و در این پژوهش استفاده شدند. پژوهش‌ها نشان می‌دهد که HIF-1 با فعال‌سازی و تنظیم بیان ژن‌هایی مانند فاکتور رشد اندوتلیال عروق (VEGF)، آنژیوپویتین 1 (Ang-1)، آنژیوپویتین 2 (Ang-2) و غیره سبب القای فرایند رگ‌زایی در سلول‌های توموری می‌شود. همچنین با فعال‌سازی و تنظیم بیان ژن‌های فاکتور رشد شبه‌انسولینی 2 (IGF2) و فاکتور تغییرشکل دهنده &alpha; (TGF-&alpha;) و نیز فعال کردن مسیر پیام‌رسانی MAPK و PI3K افزایش بقا و تکثیر سلول‌های توموری را پیش می‌برد. HIF-1 با فعال‌سازی ژن‌های مهم دخیل در رگ‌زایی و همچنین فعال کردن مسیرهای پیام‌رسانی مرتبط با بقا و تکثیر سلول در پایداری و رشد تومور نقش مهمی را ایفا می‌کند. بنابراین شناخت بیشتر مکانیسم‌های مولکولی مرتبط با این فاکتور می‌تواند در درمان سرطان موثر باشد.